Анемии вследствие нарушения эритропоэза

Дисэритропоэтические анемии – анемии вследствие нарушения эритропоэза и синтеза гемоглобина. Группа анемий, объединенных одним общим механизмом развития, который связан с нарушением или полным прекращением эритропоэза в результате дефицита веществ, необходимых для осуществления нормального кроветворения, носит название дефицитных анемий. Сюда относят дефицит микроэлементов (железо, медь, кобальт), витаминов (B12, В6, В2, фолиевая кислота) и белков. При замещении костномозговой полости жировой, костной или опухолевой, тканью (метастазы опухолей в костный мозг, лейкоз), а также при действии физических (ионизирующая радиация) и химических факторов, некоторых микробных токсинов и лекарственных препаратов развиваются анемии в результате сокращения плацдарма кроветворения.

Железодефицитные анемии.Анемии, обусловленные дефицитом железа в организме, относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в мире и составляют 80—95 % всех форм малокровия. Наиболее часто они встречаются у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста.

Этиология. Железодефицитная анемия может быть обусловлена самыми разнообразными причинами: недостаточным поступлением железа с пищей, нарушением всасывания его в тонком кишечнике, повышенной потребностью в период роста, беременностью, лактацией, кровотечениями из различных органов и др. Однако наиболее частой причиной железодефицитной анемии являются кровопотери и в первую очередь длительные постоянные кровотечения даже с небольшими потерями крови. В этих случаях количество теряемого железа превышает его поступление с пищей. Дефицит железа в организме развивается при суточной потере железа в количестве, превышающем 2 мг (рацион мужчины содержит 18 мг железа, женщины — 12—15 мг железа, из которых всасывается не более 1,5 мг, при повышенной потребности организма — не более 2 мг).

По патогенетическому принципу с учетом основных этиологических причин железодефицитные анемии делят на пять основных подгрупп (Л. И. Идельсон):

1) хронические постгеморрагические анемии, связанные главным образом с маточными кровотечениями и кровотечениями из желудочно-кишечного тракта;

2) связанные с недостаточным исходным уровнем железа (у новорожденных и детей первых лет жизни);

3) связанные с повышением потребности в железе (без кровопотери);

4) связанные с нарушением всасывания железа, и поступлением его с пищей;

5) связанные с нарушением транспорта железа.

Патогенез. Основным патогенетическим звеном заболевания является снижение содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. В результате нарушается синтез гемоглобина, возникают гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях, признаками которых являются: сухость, вялость кожи, ломкость ногтей, выпадение волос, атрофия слизистой оболочки языка, повышенное разрушение зубов, дисфагия, извращение вкуса, мышечная слабость и др.

В патогенезе клинических проявлений болезни в еще большей степени, чем недостаточное снабжение тканей кислородом, имеет значение нарушение активности ряда ферментов тканей организма (цитохром С, цитохромоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, пероксидаза, митохондриальная моноаминооксидаза, альфа-глицерофосфатоксидаза).

Признаки гипоксии тканей появляются лишь при значительной выраженности малокровия, когда наступает истощение компенсаторных механизмов, обеспечивающих на ранних этапах развития дефицита железа нормализацию отдачи кислорода из гемоглобина тканям.

Картина крови. Основным признаком железодефицитной анемии является гипохромия со снижением цветового показателя ниже 0,85 и соответственно уменьшением содержания гемоглобина ниже 110 г/л. Количество эритроцитов, как правило, остается на исходном уровне, но в ряде случаев может оказаться сниженным до 2—1,5 • 1012/л вследствие нарушения процессов пролиферации клеток эритроидного ряда в костном мозге и усиления неэффективного эритропоэза (в норме разрушение эритронормобластов в костном мозге не превышает 10—15 %).

Содержание ретикулоцитов колеблется в пределах нормы, но при значительной кровопотере бывает несколько повышенным. Важным морфологическим признаком железодефицитных анемий является анизоцитоз эритроцитов с преобладанием микроцитов.

В костном мозге отмечается нарушение процессов гемоглобинезации эритрокариоцитов, сопровождающееся увеличением количества базофильных и полихроматофильных нормобластов при параллельном снижении числа их оксифильных форм, а также резкое уменьшение количества сидеробластов — нормобластов, содержащих единичные гранулы железа в цитоплазме (в норме до 20—40 %).

В диагностике железодефицитной анемии решающее значение имеют показатели обмена железа (сывороточное железо, железо-связывающая способность сыворотки, общий запас железа в организме и др.). Количество железа в сыворотке крови при выраженной железодефицитной анемии падает до 5,4—1,8 мкмоль/л (40—30 мкг %) при норме 12,5—30,4 мкмоль/л (70—170 мкг %). Резко уменьшается и железо-связывающая способность сыворотки (количество железа, которое может связаться с трансферрином, в норме составляет 30,6—84,6 мкмоль/л (или 70—470 мкг %).

Содержание ферритина в сыворотке крови, по результатам радиоиммунологических методов исследования, при железодефицитных анемиях снижается до 9—1,5 мкг/л (в норме — 12—300 мкг/л). Об уровне депонированного железа можно судить по содержанию железа в суточной моче после однократного введения больному 500 мг десферала (продукт метаболизма актиномицетов, избирательно выводящий ион железа из организма). В норме этот показатель соответствует 0,6—1,3 мг железа, а при железодефицитной анемии снижается до 0,2 мг в сутки и менее.

Железорефрактерные анемии.При нарушении включения железа в состав гема — порфириях— наблюдается, напротив, повышенное содержание железа в плазме крови, а также в митохондриях Данная разновидность анемий обусловлена снижением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.

Большинство порфирий относятся к наследственным аутосомно-доминантным нарушениям синтеза гема. Порфирии проявляются кожными, неврологическими симптомами и повышенным содержанием в кале и моче порфиринов — продуктов промежуточного синтеза гемоглобина. В крови наблюдается гипохромная анемия. Также характерно накопление избытка железа в ткани печени, надпочечников, поджелудочной железе и других.

Приобретенные порфирии чаще всего вызываются интоксикацией свинцом или дефицитом витамина В6.

В12-дефицитные и фолиеводефицитные анемии. При дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты имеют место нарушения образования пиримидиновых или пуриновых оснований, синтеза ДНК и РНК, развиваются анемии, характеризующиеся наличием в костном мозге мегалобластов. Сочетанный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко, чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В12.

Этиология.Дефицит витамина В12 развивается в результате нарушения его всасывания при снижении секреции внутреннего фактора, чаще в результате атрофии слизистой желудка либо в результате отсутствия желудка (агастрические анемии — Агастрические пернициозные анемии развиваются через 5—7 лет после операции тотальной гастрэктомии). У большинства больных с дефицитом витамина В12 обнаруживаются антитела, направленные против париетальных клеток слизистой желудка и внутреннего фактора Кастла (В 1929 г. Катсл высказал предположение, что в мясе содержится внешний, а в желудочном соке внутренний фактор, необходимые для нормального гемопоэза). В12- и фолиеводефицитные состояния могут развиваться при инвазии широким лентецом, поглощающим большое количество витамина В12, при беременности, нарушении всасывания витамина В12 в кишечнике, реже при недостатке поступления с пищей.

Пернициозная анемия (болезнь Аддисона—Бирмера —Тяжелое заболевание, ранее заканчивающееся летальным исходом, старое название — злокачественное малокровие, предложенное Бирмером в 1872 г.). Представляет собой одну из форм заболевания, связанного с дефицитом витамина В12. Чаще развивается у лиц пожилого возраста.

Различают обычную форму взрослых и врожденную, характеризующиеся поражением трех систем: пищеварительной (воспаление, и атрофия сосочков языка, гистаминрезистентная ахилия, связанная с глубокой атрофией слизистой желудка, в результате чего железы дна и тела желудка прекращают выработку внутреннего фактора Кастла — гастромукопротеина), нервной (фуникулярный миелоз — дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга, нарушение кожной и вибрационной чувствительности, мышечно-суставного чувства, изменение ахилловых, коленных и других рефлексов), системы крови (гиперхромная анемия, переход на мегалобластический тип кроветворения).

Патогенез.Переход на мегалобластический тип кроветворения обусловлен резким снижением активности В12-зависимых энзимов, участвующих в метаболизме фолатов (соли фолиевой кислоты), необходимых для синтеза ДНК. При этом наблюдается уменьшение активности метилтрансферазы, сопровождающееся кумуляцией в клетках неактивного метилтетрагидрофолата и снижением синтеза ДНК, что приводит к нарушению клеточного деления и развитию мегалобластоза [Алексеев Г. А., 1982].

Нарушение кроветворения связано с замедлением темпа мегалобластического эритропоэза в результате удлинения времени митотического цикла и сокращения числа митозов: вместо 3 митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, наблюдается один. Срок жизни эритроцитов сокращается до 30—40 дней (в норме 120 дней). Распад мегалобластов, не успевших превратиться в эритроциты, наряду с их замедленной дифференциацией приводит к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессы кроворазрушения. Развивается анемия.

Картина крови. В периферической крови наблюдаются гиперхромная анемия (цветовой показатель 1,2—1,5), явления пойкилоцитоза с тенденцией к овалоцитозу, анизоцитоза с выраженным макроцитозом и мегалоцитозом.

Характерны явления анизохромии и гиперхромии эритроцитов; могут обнаруживаться полихроматофильные и оксифильные мегалобласты (Мегалобласты— клетки мегалобластического кроветворения: базофильные формы имеют размер 15—25 мкм, базофильную цитоплазму без включений, круглое, слегка овальное ядро, расположенное эксцентрично, хроматин в нем распределен равномерно; полихроматофильные формы имеют крупное ядро с нежной сетчатой структурой без ядрышек; в цитоплазме появляется гемоглобин; ортохромные формы — более зрелые клетки, содержащие гемоглобин. Ядро может сохранять нежно-петлистое строение или более грубое вследствие скучивания хроматина (см. рис. 66, 67)), эритроциты с тельцами Жолли, кольцами Кабо, азурофильной зернистостью. Средний диаметр эритроцитов увеличен до 8,2—9,5 мкм, их средний объем превышает 100 фл (110—160 фл).

Наблюдается умеренная лейкопения с нейтропенией, встречаются гиперсегментированные нейтрофилы (сдвиг вправо), редко — гигантские формы нейтрофилов. Количество тромбоцитов уменьшено, часть их представлена крупными формами кровяных пластинок. На препаратах костного мозга обнаруживаются мегалоциты и мегалобласты, гигантские формы метамиелоцито В12- и (или) фолиеворефрактерные анемии.Развитие мегалобластических анемий возможно также в результате нарушения синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.

Причиной данной группы анемий является обычно рецессивное наследование нарушения активности ферментов, необходимых для синтеза фолиевой, оротовой, адениловой, гуаниловой и других кислот. В результате этого нарушаются структура ДНК и заключенная в ней информация по синтезу полипептидов, что ведет к трансформации нормобластического типа эритропоэза в мегалобластический.

Гипо- и апластические анемии. Гипопластические анемии — гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся уменьшением продукции всех клеток костного мозга. Патогенез анемии неизвестен: считается, что имеет место поражение частично детерминированной (плюрипотентной) стволовой клетки или ее микроокружения (В последние годы появились данные, позволяющие считать, что некоторые случаи апластической анемии и лейкоз могут представлять собой крайние проявления в клиническом диапазоне одного заболевания [Гейл Р., Бутурлани А., 1991]).

Причины апластической анемии могут быть наследственные (анемия Фанкони, анемия Блэкфана-Даймонда) и приобретенные (воздействие бензола и его производных, ионизирующей радиации; при туберкулезе, ВИЧ-инфекции, инфекционных гепатитах, инфекционном мононуклеозе; воздействии некоторых лекарственных веществ).

Для апластической анемии характерны панцитопения, сочетающаяся со снижением кроветворения в костном мозге, уменьшение количества стволовых клеток или потеря ими способности к пролиферации. Заболевание чаще начинается постепенно, в крови наблюдается снижение содержания гемоглобина (до 30—20 г/л), эритроцитов, ретикулоцитов. Анемия, как правило, нормохромная, макроцитарная.

Лейкопения сопровождается абсолютной нейтропенией, относительным лимфоцитозом. Содержание тромбоцитов уменьшается до (60—30) • 109/л и ниже, удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром. Характерно ускорение СОЭ до 30—50 мм/ч. В костном мозге выявляются резкое снижение количества ядросодержащих элементов, особенно эритроидного ряда, торможение дифференциации клеток, почти полное исчезновение мегакариоцитов.