Альфа 1 антитрипсин бронхиальная астма
Дефицит альфа-1-антитрипсина – это наследственное заболевание, возникающее в результате нехватки белкового фермента, предотвращающего разрушительное действие протеаз на лёгочную ткань. У новорождённых проявляется синдромом холестаза, позднее развивается цирроз печени с характерной симптоматикой. У взрослых выявляются синдром бронхиальной обструкции, лёгочная эмфизема, реже — симптомы печёночной недостаточности. Диагноз подтверждается определением уровня альфа-1-антитрипсина в крови, генетическими методами. Назначаются гепатопротекторы, бронхолитики, кортикостероиды, проводится заместительная терапия. В тяжёлых случаях выполняется трансплантация повреждённых органов.
Общие сведения
Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Дефицит антипротеазы служит причиной развития ХОБЛ приблизительно у 2% всех страдающих этим заболеванием. Однако у многих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимые генетические исследования не проводились. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500–5000 человек.
Дефицит альфа1-антитрипсина
Причины
Обуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм – аллелей. Выделяют следующие основные варианты повреждённых аллелей, ответственные за различные механизмы возникновения патологии:
- Дефицитные. При такой мутации синтезируется достаточно альфа-1-антитрипсина. Снижается его способность проникать через цитоплазматическую мембрану. Нарушается секреция фермента в кровеносное русло, он поступает туда в минимальном количестве. В результате антипротеаза накапливается в клетках печени, повреждая их.
- Нулевые. Дефицит возникает из-за синтеза неполноценной и нестабильной антипротеазы. Фермент быстро распадается ещё до его высвобождения в кровоток. Не оказывает повреждающего действия на клетки печени. При такой патологии рано развивается лёгочная эмфизема. Нулевые аллели являются самой редкой мутацией гена, кодирующего выработку ингибитора протеаз.
- Дисфункциональные. В этом случае продуцируется и попадает в кровь нормальное количество ингибитора протеаз. Нарушаются свойства самого фермента. Снижается или полностью утрачивается антипротеазная активность. При некоторых мутациях фермент приобретает другие качества, например, сходство с антитромбином и способность вызвать фатальное кровотечение.
Большое влияние на развитие лёгочной патологии на фоне недостатка альфа-1-антитрипсина оказывает курение. Табачный дым увеличивает активность протеаз и усиливает разрушение альвеолярной ткани. Дефицит защищающего лёгочную ткань белка у курильщиков приводит к возникновению эмфиземы и ХОБЛ намного раньше, чем у некурящих с таким же генетическим дефектом.
Патогенез
Основной функцией антипротеазного фермента является угнетение разрушительного действия нейтрофильной эластазы и некоторых других протеаз, высвобождающихся при стрессовых ситуациях. Его дефицит приводит к снижению или отсутствию такой защиты лёгочной паренхимы. Происходит постепенная деструкция межальвеолярных перегородок, возникают эмфизема и эмфизематозный вариант ХОБЛ. При наличии в генотипе человека дефицитных аллелей фермент в большом количестве накапливается в месте его синтеза – гепатоцитах. Избыток антипротеазы повреждает печёночные клетки и становится причиной возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.
Классификация
Проявления болезни несколько различаются во взрослом и детском возрасте. Клиническая картина напрямую зависит от характера генетического дефекта. Однако и повреждения печени, и нарушение функций дыхательной системы могут встретиться в любой возрастной группе. В клинической пульмонологии и гепатологии дефицит альфа-1-антитрипсина делится на следующие варианты:
- С преимущественным гепатобилиарным поражением. Чаще возникает у детей. Признаки болезни появляются в первые 4 месяца жизни.
- С преимущественным поражением лёгких. Патология чаще выявляется у взрослых. Данное генетическое заболевание также определяется у некоторых детей, страдающих бронхиальной астмой.
- С сочетанным поражением. Возникает при тяжёлой ферментативной недостаточности. Характерная клиническая симптоматика наблюдается в раннем детстве.
Симптомы
Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности.
Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности.
Основным проявлением поражения органов дыхания является одышка. Вначале она возникает при беге, подъёме по лестнице выше 3 этажа, спортивных нагрузках. С течением времени затруднение дыхания постепенно прогрессирует и беспокоит пациента при незначительной активности и в состоянии покоя. К другим симптомам ферментативной недостаточности относятся малопродуктивный кашель, приступы удушья с затруднённым свистящим выдохом. Для нехватки фермента характерно раннее (до 40-45 летнего возраста) развитие эмфиземы или ХОБЛ, в том числе, у некурящих и не работающих не вредном производстве пациентов. Иногда болезнь дебютирует с возникновения спонтанного пневмоторакса.
Иногда ферментативная недостаточность альфа-1-антитрипсина приводит к развитию некротизирующего панникулита. Больного беспокоит появление подкожных узловатых образований. Кожа над ними приобретает багрово-синюшную окраску. Узлы обычно располагаются на верхних и нижних конечностях, но могут образовываться на любой части человеческого тела. Они болезненны, имеют склонность к слиянию, нагнаиваются и вскрываются, оставляя западающие рубцы.
Осложнения
При преимущественном поражении дыхательной системы заболевание осложняется формированием лёгочного сердца. Сроки возникновения данного осложнения во многом зависят от генотипа пациента. При значительном недостатке фермента лёгочно-сердечная недостаточность развивается в детском, подростковом возрасте или у молодых взрослых. Менее выраженный дефицит у некурящих, не подверженных регулярному воздействию аэрополлютантов пациентов не влияет на продолжительность жизни. Поражение гепатобилиарной системы развивается у части пациентов с дефицитными аллелями. Цирротические изменения печени возникают приблизительно у 20% детей и 10% взрослых с холестатической желтухой в анамнезе. Нередко генетический дефект становится причиной гепатоцеллюлярного рака и карциномы лёгкого.
Диагностика
Пациенты с альфа-1-антитрипсиновой недостаточностью подлежат обследованию у пульмонолога и гепатолога. Важным этапом диагностических мероприятий является сбор анамнеза. При выявлении ХОБЛ или эмфиземы у лиц моложе 45 лет, бронхоэктазов неясной этиологии, наличии устойчивой к терапии бронхиальной астмы, идиопатического цирроза печени, некротизирующего панникулита показана консультация генетика. Заболевания гепатобилиарной системы и (или) респираторного тракта у родственников пациента являются косвенным признаком нехватки антипротеазы. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью:
- Лабораторных анализов. Определяется количественное содержание сывороточного альфа-1-антитрипсина. При использовании метода иммунотурбодиметрии нормальные значения находятся в пределах 0,9 – 2 г/л, при измерении с помощью нефелометрии – 2-4 г/литр.
- Генетических исследований. С помощью фенотипирования определяется молекулярное строение альфа-1-антитрипсина. Выявляются изоформы фермента, подтверждающие его недостаточность в организме человека. ДНК-тестирование помогает определить тип генной мутации у больного и его родственников и выявить степень риска передачи заболевания по наследству.
- Инструментальной диагностики. На рентгенограмме пациента с лёгочной или сочетанной формой дефицитного состояния определяется повышение воздушности лёгочной паренхимы преимущественно в базальных отделах. УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости позволяет выявить гепатоспленомегалию, признаки печёночного фиброза.
- Биопсии печени. При исследовании биоптата печени с помощью электронной микроскопии определяются гранулы альфа-1-антитрипсина в гепатоцитах перипортальной зоны. С возрастом и по мере прогрессирования патологического процесса размеры и количество гранул увеличиваются.
Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина
Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями – гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной – пересадка органокомплекса сердце–лёгкие.
Прогноз и профилактика
Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности. Большое значение для пациентов с лёгочными формами болезни имеет вторичная профилактика. Им необходимо отказаться от курения, противопоказана работа во вредных условиях. Следует прививаться против гриппа и пневмококковой инфекции. Больные с гепатобилиарными проявлениями нуждаются в вакцинации против вирусных гепатитов. Обязателен отказ от алкоголя и соблюдение щадящей печень диеты.
Дефицит альфа—1—антитрипсина. Основная информация по редкому заболеванию.
Диагноз хроническая обструктивная болезнь легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — состояние, при котором воздушные пути (трубочки, по которым воздух попадает в ваши легкие) частично блокируются, что вызывает затруднения при вдохе и выдохе. ХОБЛ также называют хроническая обструкция дыхательных путей или хроническое обструктивное заболевание легких. ХОБЛ может означать эмфизему, хронический бронхит или оба состояния. У некоторых людей с ХОБЛ отмечается как хронический бронхит, так и эмфизема. Наиболее частой причиной ХОБЛ является курение, но бывают другие ситуации.
Одной из причин может быть наследственное заболевание, которое называется недостаточность альфа1-антитрипсина (А1АТН). А1АТН — это снижение уровня или отсутствие белка альфа1-антитрипсина, который блокирует повреждающее действие определенных ферментов. Недостаток данного белка может вызвать разрушение ткани легких и развитие хронического обструктивного заболевания легких, такого как эмфизема. Воздушные мешочки (альвеолы) в увеличенном виде. Эмфизема: Ослабленные и спавшиеся воздушные мешочки с избыточным количеством слизи. Нормальные воздушные мешочки у здорового человека.
Что такое Дефицит альфа—1—антитрипсина?
Дефицит альфа—1—антитрипсина (А1АТН), также известная как недостаточность альфа1-ингибитора протеиназы, — одно из самых распространенных серьезных наследственных заболеваний в мире. Данное состояние может привести к развитию угрожающего жизни заболевания легких или печени у детей и взрослых.
Альфа1-антитрипсин (А1АТ) — белок-ингибитор (антипротеаза), основной функцией которого является защита ткани легких от разрушения под действием протеаз. Большая часть альфа1-антитрипсина синтезируется клетками печени и моноцитами и через кровь попадает в легкие; некоторое количество белка образуется альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками. Люди с А1АТН унаследовали два поврежденных гена альфа1-антитрипсина.
Один поврежденный ген получен от матери и один — от отца. Существует множество типов повреждений гена альфа1-антитрипсина. Наиболее частые варианты дефектных генов называются S и Z. Нормальный ген называется M. Человек без недостаточности А1АТ имеет два гена M (MM). У людей с выявленной А1АТН как правило имеется два гена Z (ZZ). Частота заболевания у населения составляет от 1 на 1500 до 1 на 5000 населения. Большая часть случаев отмечается у лиц европеоидной расы североевропейского происхождения. Аллель Z реже встречается у лиц монголоидной и негроидной расы. А1АТН определяется по снижению уровня альфа1-антитрипсина в крови ниже 80 мг/дл 11 мкмоль/л).
У взрослых она может проявляться как заболевание легких, а у детей может быть связана с заболеваниями печени. Эластаза нейтрофилов — белок, выделяемый лейкоцитами, который переваривает бактерии и другие чужеродные объекты в легких. Связывая эластазу, А1АТ защищает тонкую ткань легких.
Если человек с Дефицит альфа-1-антитрипсина вдыхает раздражающие вещества или контактирует с инфекционными агентами, нейтрофилы выбрасывают в легкие эластазу, которая бесконтрольно продолжает переваривать раздражающие вещества, в конце концов разрушая здоровую ткань легких. Конечным результатом разрушения здоровой ткани легких под действием эластазы нейтрофилов является эмфизема.
Эмфизема — заболевание легких, вызванное разрушением тонкой структуры стенок маленьких воздушных мешочков (альвеол). При таком разрушении воздушные мешочки теряют свою эластичность и образуют более крупные, неэффективные мешочки, которые не могут должным образом обменивать кислород и углекислый газ между кровью и воздухом. Также затрудняется дыхание, так как каждый вдох растягивает легкие, но они не возвращаются к нормальному состоянию после выдоха. При этом воздух в легких попадает в ловушку, что приводит к чрезмерному наполнению воздушных мешочков.
Эмфизема, вызванная Дефицит альфа-1-антитрипсина, — прогрессирующее заболевание, которое обычно проявляется в возрасте 20-40 лет. Симптомы А1АТН включают одышку при физической нагрузке, свистящее дыхание и кашель. Дефицит альфа-1-антитрипсина часто ошибочно диагностируют как бронхиальную астму, вызванную курением эмфизему, хронический бронхит или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). Без лечения эмфизема в конце концов вызывает прогрессирующее снижение функции легких, которое может в значительной степени влиять на повседневную жизнь и продолжительность жизни. У некоторых людей с Дефицит альфа-1-антитрипсина также отмечается хронический бронхит, при котором выстилка легких отекает и покрывается слизью, что ограничивает поток воздуха. Мышцы бронхов (воздушных путей) часто сокращаются (бронхоспазм), что приводит к дальнейшему снижению воздушного потока и вызывает хронический кашель. У взрослых первыми симптомами Дефицит альфа-1-антитрипсина является одышка при умеренной физической активности, снижение переносимости физической нагрузки и свистящее дыхание. Такие симптомы обычно проявляются в возрасте 20-40 лет. Другие признаки и симптомы могут включать повторные инфекции дыхательных путей, усталость, учащенное сердцебиение при вставании, проблемы со зрением и непреднамеренное снижение массы тела.
Подтверждение диагноза недостаточность альфа1-антитрипсина может вызывать беспокойство и приводить в замешательство. Также как для других хронических заболеваний, следует узнать больше о самой болезни и ее лечении.
Медицинский уход с Дефицит альфа-1-антитрипсина
Надлежащий медицинский уход для пациентов с Дефицит альфа-1-антитрипсина включает профилактику заболеваний легких и печени, если это возможно, лечение инфекций в кратчайшие сроки и соблюдение режима, который вам порекомендует лечащий врач. Важной является ежегодная вакцинация против гриппа и вакцинация против пневмококковых инфекций каждые 5-6 лет. Пациентам с заболеваниями печени рекомендуется иммунизация против гепатита А и В. Легочные инфекции следует лечить незамедлительно. В случае лихорадки, озноба, усиления одышки, кашля или изменения цвета мокроты следует немедленно обратиться к врачу. Стандартные препараты для лечения симптомов со стороны легких включают бронхолитики, глюкокортикостероиды и ингаляции кислорода. Для лечения эмфиземы ваш врач также может назначить терапию, направленную на увеличение уровня альфа1-антитрипсина.
Бронхолитики — лекарственные препараты, которые расширяют воздушные пути насколько это возможно, с целью достижения максимальной функции легких. Зачастую используют ингаляционные бронхолитики, с помощью ручных распылителей, называемых «дозирующий ингалятор», или с помощью небулайзера, который распыляет жидкие препараты. Другие бронхолитики иногда назначают в форме таблеток. Кислород назначают, если его уровень в крови снижается ниже критических значений.
В таком случае рекомендуется вдыхать кислород круглосуточно, насколько это возможно. Действительно, было показано, что ингаляция кислорода почти круглосуточно повышает продолжительность жизни у пациентов с эмфиземой. Другим важным моментом в лечении эмфиземы является легочная реабилитация. Участвуя в программах, включающих инструктаж, организованные упражнения и группы поддержки, пациенты с эмфиземой могут повысить переносимость физических нагрузок.
Специфическая заместительная терапия при Дефицит альфа-1-антитрипсина
Помимо ранее указанных методов общей терапии эмфиземы, для Дефицит альфа-1-антитрипсина существует специфическая терапия. Данная терапия называется заместительной и включает регулярное применение очищенного белка А1АТ еженедельно путем инфузии, с целью повышения содержания А1АТ в крови выше определенного «защитного уровня». По данной причине такую терапию можно считать сходной с инсулинотерапией при диабете – состояние, которое приводит к недостатку вещества, и терапия, которая направлена на восстановление нормального уровня отсутствующего вещества путем его введения. вершина айсберга
Диагностируют менее 10% случаев А1АТН, более 90% не диагностируют A1AT недостаточность остается не диагностированной у многих пациентов, имеется большой разрыв между проявлением легочной симптоматики и постановкой диагноза. Большую часть из них можно выявить среди пациентов с диагнозом ХОБЛ, где примерно у 1-4,5% пациентов отмечается недостаточность А1АТ с генотипом PiZZ 2. Количество носителей PiMZ среди пациентов с ХОБЛ достигает 17,8%. Существующие в настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения включают анализ А1АТ у всех пациентов с ХОБЛ.
Бросайте курить
Первым и самым важным шагом для вас является отказ от курения. Курение вызывает разрушение А1АТ в легких. Также курение притягивает лейкоциты в легкие, что может усиливать их повреждение. избегайте пыли, пыльцы и дыма Вам следует избегать пыли, пыльцы и дыма, также как «пассивного курения» и аэрозолей. На рабочем месте это может быть сложно, поэтому, вероятно, вам потребуется обсудить с вашим работодателем качество воздуха в помещениях. Дома избегайте бытовой химии, дровяных печей, пыли, и шерсти животных.
Снижайте риск инфекций
Инфекции особенно опасны для ваших легких. По возможности избегайте контакта с больными простудой, гриппом и др.
Занимайтесь ежедневно
Упражнения могут улучшить ваше настроение и физическую форму. Для всех пациентов с А1АТН очень важны регулярные физические нагрузки, даже при минимальном проявлении или при отсутствии симптомов. При наличии проблем со стороны легких рекомендуются программы легочной реабилитации. Данные программы включают физические упражнения, дыхательную гимнастику, обучение пациентов, коррекцию питания и программы отказа от курения. Независимо от тяжести А1АТН, вам следует с лечащим врачом разработать подходящий режим упражнений.
Измените питание
Контроль питания также является важным для пациентов с Дефицит альфа-1-антитрипсина. Правильное питание помогает сохранить активность легких. Исследования показали, что пациентам с заболеваниями легких необходимо потреблять больше калорий, чем пациентам без таких заболеваний. Дополнительные калории должны поступать со здоровой пищей. Диетолог поможет вам развить навыки здорового питания.
Избегайте стрессов
Уменьшение стресса может быть полезным. Существует множество техник по снижению стресса, в том числе дыхательные упражнения, улучшение качества сна, релаксация, самоконтроль функционального состояния организма, йога.
Полезная информация:
Наблюдение пациентов в Москве осуществляется на базе МБУЗ «Городская клиническая больница №57» и НИИ пульмонологии ФМБА России (Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32/61, контактная информация: Карчевская Наталья Анатольевна, +79264324744. Бесплатная диагностика проводится: ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1; Тел: +74993248772 (регистратура). Информацию о бесплатной диагностике вы можете уточнить в общественной организации «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям», горячая линия + 7 499 270-35-20, e-mail: office@ spiporz.ru.
