Адреностимуляторы при бронхиальной астме
Адреномиметики при бронхиальной астме разделяют на селективные (активируют исключительно бета-2 рецепторы) и неселективные (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы). Активация бета-2 адренорецепторов способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и приводит к их расширению.
Адреномиметики при бронхиальной астме должны стимулировать именно бронхиальные бета-2-адренорецепторы, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) в гладкой мускулатуре бронхов. Помимо этого, адреномиметики слегка препятствуют высвобождению медиаторов бронхоспазма из тучных клеток. Что немаловажно при лечении бронхиальной астмы. Читайте подробнее на нашем сайте про другие адреномиметики.
Селективные адреномиметики при бронхиальной астме
Селективные адреномиметики в больших дозах помимо активации бета-2 рецепторов в бронхах, могут также активировать бета-1 рецепторы в сердце и альфа-адренорецепторы в сосудах. Основные побочные эффекты адреномиметиков, такие как повышение АД, тахикардия, связаны именно с этими рецепторами. Поэтому предпочтительнее принимать селективные, нежели неселективные адреномиметики при бронхиальной астме (о которых будем говорить ниже). Так как селективные возбуждают их только в больших дозах, а неселективные – в любых.
Селективные адреномиметики при бронхиальной астме назначаются в дозированных аэрозольных ингаляторах.
Небулайзеры применяются только у тех пациентов, которые не могут правильно использовать ингалятор (у детей)
Частицы адреномиметиков, которые вдыхаются через небулайзер в 3-4 раза больше, чем аэрозольные, поэтому дозы этих препаратов в небулайзерах, соответственно, в 3-4 раза в больше. Селективные адреномиметики при бронхиальной астме подразделяются на препараты длительного и короткого действия.
Селективные адреномиметики длительного действия
Основными препаратами, которые относятся к селективным адреномиметикам длительного действия (12 часов и более), являются:
- кленбутерол,
- сальметерол,
- формотерол.
Препараты характерны высокой липофильностью, что способствует их накоплению в мембранах гладкомышечных клеток. Благодаря этому обеспечивается длительность действия. Эту группу лекарственных средств чаще всего применяют при бронхиальной астме. А именно:
- в комбинациях с ингаляционными глюкокортикоидами, когда последние оказывают недостаточный эффект (например при появлении ночных приступов астмы);
- в комбинациях с глюкокортикоидами с целью снизить их дозу и этим избежать побочных эффектов;
- для профилактики приступов астмы физического усилия.
Такие ограничения в применении препаратов данной группы обоснованы повышением риска смерти от бронхиальной астмы. Селективные адреномиметики длительного действия нельзя резко отменять и использовать для монотерапии бронхиальной астмы, а также для купирования ее приступов.
Кленбутерол является препаратом допинга для спортсменов, так как обладает анаболическим эффектом.
Селективные адреномиметики короткого действия
Основные представители селективных адреномиметиков короткого действия (эффект длится 3-4 часа):
- тербуталин,
- фенотерол (беротек),
- сальбутамол (альбутерол),
- левалбутерол,
- битолтерол,
- метапротеренол (алупент),
- пирбутерол.
Препараты этой группы оказывают сильный, быстрый (в течение 5 минут) и кратковременный (3-4 часа) эффект. Селективные адреномиметики короткого действия являются самыми эффективными препаратами для купирования приступа бронхиальной астмы. Адреномиметики при бронхиальной астме применяются в форме аэрозоля, для того чтобы избежать системных побочных эффектов. При применении подкожно тербуталин может заменить эпинефрин (который относится к неселективным адреномиметикам, о нем читайте ниже) для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.
Применение данной подгруппы для профилактики приступов бронхиальной астмы не рекомендовано, так как:
- они действуют кратковременно,
- при длительном применении может развиваться устойчивость к их бронхолитическому действию,
- повышается риск развития побочных эффектов.
Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме
К неселективным адреномиметикам при бронхиальной астме (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы) относятся:
- изопреналин (изопротеренол, изадрин),
- эпинефрин (адреналин),
- эфедрин.
Препараты данной группы в настоящее время при лечении бронхиальной астмы применяются редко, так как чрезмерно сильно стимулируют сердечно-сосудистую систему посредством активации альфа и/или бета-1 адренорецепторов. Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме оказывают следующие наиболее частые побочные эффекты:
- тахиаритмии,
- тремор,
- чувство тревоги,
- сердцебиение.
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 27 января 2020;
проверки требует 1 правка.
Бета-адреномиметики (син. бета-адреностимуляторы, бета-агонисты, β-адреностимуляторы, β-агонисты). Биологические или синтетические вещества, вызывающие стимуляцию β-адренергических рецепторов и оказывающие значительное влияние на основные функции организма. В зависимости от способности связываться с разными подтипами β-рецепторов выделяют β1- и β2-адреномиметики.
Физиологическая роль β-адренорецепторов[править | править код]
Адренорецепторы в организме делятся на 4 подтипа: α1, α2, β1 и β2 и являются мишенью трёх синтезируемых в организме биологических активных веществ: адреналина, норадреналина и дофамина. Каждая из этих молекул влияет на разные подтипы адренергических рецепторов. Адреналин — универсальный адреномиметик. Он стимулирует все 4 подтипа адренорецепторов. Норадреналин — только 3 — α1, α2 и β1. Дофамин — только 1 — β1-адренорецепторы. Помимо них он также стимулирует собственные дофаминергические рецепторы.
β-адренорецепторы относятся к цАМФ-зависимым рецепторам. Когда они связываются с β-агонистом, происходит активация через G-белок (ГТФ-связывающий белок) аденилатциклазы, которая превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ). Это влечет за собой множество физиологических эффектов.
β-адренорецепторы находятся во многих внутренних органах. Их стимуляция приводит к изменению гомеостаза как отдельных органов и систем, так и организма в целом.
β1-адренорецепторы расположены в сердце, жировой ткани и ренинсекретирующих клетках юкстагломерулярного аппарата нефронов почек. При их возбуждении происходит усиление и учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма сердечной мышцы. В жировой ткани происходит липолиз триглицеридов, что приводит к повышению свободных жирных кислот в крови. В почках стимулируется синтез ренина и повышается его секреция в кровь, что приводит к выработке ангиотензина II, повышению тонуса сосудов и артериального давления.
β2-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Стимуляция их приводит к расширению бронхов и улучшению бронхиальной проходимости, гликогенолизу в скелетных мышцах и повышению силы мышечного сокращения (а в больших дозах — к тремору), гликогенолизу в печени и увеличению содержания глюкозы в крови, снижению тонуса матки, что повышает вынашивание беременности. В сердце возбуждение β2-адренорецепторов приводит к учащению сокращений и тахикардии. Подобное очень часто наблюдается при вдыхании β2-адреномиметиков в виде дозированных аэрозолей для снятия приступа удушья при бронхиальной астме. В сосудах β2-адренорецепторы ответственны за расслабление тонуса и снижение артериального давления. При стимуляции β2-адренорецепторов в ЦНС возникает возбуждение и тремор.
Классификация бета-адреномиметиков[править | править код]
Неселективные β1, β2-адреномиметики: изопреналин и орципреналин применялись для лечения бронхиальной астмы, синдрома слабости синусового узла и нарушениях сердечной проводимости. Сейчас они практически не используются из-за большого числа побочных эффектов (сосудистый коллапс, аритмии, гипергликемия, возбуждение ЦНС, тремор) и потому что появились селективные β1- и β2-адреномиметики.
Селективные β1-адреномиметики[править | править код]
К ним относят дофамин и добутамин.
Селективные β2-адреномиметики[править | править код]
Разделяются на 2 группы:
Короткого действия: фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин и кленбутерол.
Длительного действия: сальметерол, формотерол, индакатерол.
Частичные агонисты β-адренорецепторов[править | править код]
Промежуточное место между бета-адреномиметиками и бета-адреноблокаторами занимают так называемые частичные агонисты β-адренорецепторов (бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью) с величиной истинной активности, находящейся в промежутке между 1 (активность агонистов) и 0 (активность антагонистов). Они обладают слабым стимулирующим влиянием на β-адренорецепторы, во много раз меньшим, чем обычные агонисты. Назначаются при ИБС или аритмиях в сочетании с обструктивными заболеваниями лёгких, так как у частичных агонистов β-адренорецепторов меньше способность вызвать бронхоспазм.
К неселективным β-блокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся окспренолол, пиндолол и альпренолол.
К кардиоселективным β1-блокаторам причисляют талинолол, ацебутолол и целипролол.
Применение бета-адреномиметиков в медицине[править | править код]
Неселективные β1-, β2-адреномиметики изопреналин и орципреналин применяются коротким курсом для улучшения атриовентрикулярной проводимости и учащения ритма при брадикардиях.
β1-адреномиметики: дофамин и добутамин оказывают положительный инотропный эффект. Имеют ограниченное применение и назначаются кратковременно при острой сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, миокардитами. Иногда их применяют при обострении хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных пороках сердца и ИБС. Длительное назначение этой группы препаратов приводит к повышению смертности.
β2-адреномиметики короткого действия, такие как фенотерол, сальбутамол и тербуталин применяют в виде дозированных аэрозолей для купирования приступа удушья при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и других бронхообструктивных синдромах. Внутривенно фенотерол и тербуталин применяют для снижения родовой деятельности и при угрозе выкидыша.
β2-адреномиметики длительного действия сальметерол используется для профилактики, а формотерол и для профилактики, и для купирования бронхоспазма при бронхиальной астме и ХОБЛ в виде дозированных аэрозолей. Они часто комбинируются в одном аэрозоле с ингаляционными глюкокортикостероидами для лечения астмы и ХОБЛ.
Побочные эффекты бета-адреномиметиков[править | править код]
При применении ингаляционных бета-адреномиметиков наиболее часто встречаются тахикардия и тремор. Иногда — гипергликемия, возбуждение ЦНС, повышение артериального давления. При парентеральном применении все эти явления имеют более выраженный характер.
Передозировка[править | править код]
Характеризуется падением артериального давления, аритмиями, снижением фракции выброса, спутанностью сознания и др.
Лечение — применение бета-блокаторов, антиаритмических средств и др.
Интересные факты[править | править код]
Применение β2-адреномиметиков у здоровых людей на время повышает устойчивость к физической нагрузке, так как они «держат» бронхи в расширенном состоянии и способствуют скорейшему «открытию второго дыхания». Нередко этим пользовались профессиональные спортсмены, в частности, велосипедисты [1]. Следует отметить, что в краткосрочном периоде β2-адреномиметики действительно повышают толерантность к физическим нагрузкам. Но их бесконтрольное употребление, как и любого допинга, может оказать непоправимый вред здоровью. К β2-адреномиметикам развивается привыкание (чтобы «держать раскрытыми» бронхи приходится постоянно повышать дозу). Повышение дозы приводит к аритмиям и риску остановки сердца.
Примечания[править | править код]
Ссылки[править | править код]
Бета-2-адреностимуляторы, также бета-2-агонисты, Β-2-агонисты, Стимуляторы β-2-адренорецепторов, Β-2-адреномиметики — группа лекарственных препаратов, механизм действия которых заключается в стимуляции бета-2-адренорецепторов, и которые применяются преимущественно для лечения хронических заболеваний дыхательной системы, сопровождающихся бронхоспазмом, а также в акушерстве для снижения тонуса и расслабление гладких мышц матки при угрозе преждевременных родов.
История создания
Начало применения препаратов, стимулирующих адренорецепторы, для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких приходится на 1900 год, когда для лечения бронхиальной астмы впервые применен адреналин — неселективный α- и β-адреностимулятор. Но при применении адреналина часто наблюдались побочные эффекты (тахикардия, аритмогенное действие, головная боль), при ингаляциях этого препарата часто наблюдались повреждения слизистой оболочки верх дыхательных путей, недостатком применения адреналина также кратковременность действия (1-1,5 часов). Эти факторы стали стимулом для дальнейшей разработки более эффективных и безопасных препаратов для лечения бронхоспазма.
В 1940 году впервые синтезирован изопреналин — синтетический катехоламин, производное адреналина, является неселективным β 2 -адренорецепторов, и обладает свойствами также β 1 -адреномиметиков. При его применении наблюдалось меньше побочных эффектов. Но этот препарат также имел короткий период действия (1-1,5 ч), что связано с разрушением препарата ферментом легочной катехол-О-метилтрансферазой, и кроме этого, биотрансформация изопреналина приводила к образованию метаболитов, обладающих свойствами β-блокаторов. В 1963 году в лаборатории компании «Boehringer Ingelheim» синтезированный орципреналин — неселективный β 2 -адренорецепторов, что хотя и имеет более низкую активность по сравнению с изопреналином, но имеет более длительный период действия и сродство к адренорецепторов бронхов и меньшую — до адренорецепторов миокарда и кровеносных сосудов.
Но неконтролируемое применение неселективных бета-агонистов привело к повышению смертности среди больных бронхиальной астмой, повьязають с накоплением в результате передозировки этих препаратов их метаболитов, обладающих свойствами бета-блокаторов и способствуют бронхоспазма, а также увеличению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности больных. Дальнейшие научные исследования в области фармакологии привели к синтезу в 1967 году в Великобритании первого селективного β 2 -адренорецепторов короткого действия — сальбутамола, который был разработан в лаборатории структурного подразделения компании «GlaxoSmithKline». В начале 80-х годов ХХ века также в лаборатории компании «GlaxoSmithKline» синтезирован первый β 2 -адренорецепторов с длительным периодом действия — сальметерол, а в 1986 году в Японии разработан другой адреностимулятор длительного действия — формотерол. Параллельно с разработкой β 2 -адренорецепторов длительного действия продолжаются работы по синтезу β 2 агонистов ультратривалои действия (более 24 часов), которые привели к созданию первого ультратривало действующего β 2 -адренорецепторов в 2009 году в лаборатории компании «Novartis» — индакатеролу.
Классификация
Все препараты группы бета-2-адренорецепторов можно поделить по селективности их действия на β 2 -адренорецепторы. К препаратам неселективной действия, что, кроме β 2 -адренорецепторов, действуют также и на β 1 -адренорецепторы (в том числе адренорецепторы, расположенные в миокарде, кровеносных сосудах и других органах), и имеют короткий период действия, относятся изопреналин, орципреналин и гексопреналин. Селективные β 2 -адреностимуляторы делятся по длительности действия на препараты короткого действия, к которым относятся сальбутамол (а также левовращающий изомер сальбутамола — левосальбутамол), фенотерол и тербуталин. К β 2 -адренорецепторов длительного действия относятся сальметерол, формотерол, кленбутерол и бамбутерол. Выделяют также β 2 -адреностимуляторы ультратривалои действия, первым представителем которых является индакатерол.
Механизм действия
Механизм действия всех бета-2-адренорецепторов заключается в стимуляции β 2 -адренорецепторов, которые в основном находятся в гладкой мускулатуре бронхов, а также миометрия и кровеносных сосудов, путем активации внутриклеточной аденилатциклазы, которая образует комплекс с G-протеином, под влиянием которого повышается образование циклического АМФ и стимуляция протеинкиназы типа А, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры внутренних органов. Селективные β 2 агонисты не разрушаются ферментом легочной катехол-О-метилтрансферазой, поэтому имеют более длительный период действия, и могут применяться как ингаляционно, так и перорально и парентерально. Фенотерол и формотерол является являются конкурентными антагонистами β 2 -адренорецепторов, что обеспечивает быстрый начало действия препаратов, но и большую вероятность возникновения побочных эффектов (в том числе «синдрома рикошета» — усиление бронхоспазма при превышении рекомендуемых доз препарата, и повышение толерантности к этим лекарственным препаратам ). Сальбутамол и сальметерол является неконкурентным антагонистами β 2 -адренорецепторов, поэтому при их применении наблюдается медленный начало действия по сравнению с конкурентными антагонистами бета-адренорецепторов, но и меньшее количество побочных эффектов даже при длительном применении. Длительный период действия сальметерол и формотерола обусловлен высокой липофильностью этих препаратов. Формотерол, в отличие от сальметерола, имеет незначительную липофильностью, поэтому после проникновения в клетки дыхательных путей препарат быстро диффундирует в плазматическую мембрану, в которой создается своеобразное депо формотерола, из которого препарат проходит в межклеточное пространство и одновременно связывается с адренорецепторами гладких мышц и липидами, обеспечивает как быстрое начало действия (1-3 минуты после ингаляции), так и продолжительность (до 12:00) эффекта применения формотерола. Внутриклеточный механизм действия сальметерол несколько отличается от механизма действия других β 2 агонистов. Сальметерол в связи с наличием длинного липофильного салигининового цепочки («хвоста» молекулы) имеет очень высокой липофильностью (в 10000 раз выше липофильностью сальбутамола). Во время прохождения в клетки дыхательных путей сальметерол быстро проникает в мембраны клеток и закрепляется у структур смежных с β 2 -адренорецепторов, а длинная липофильное часть молекулы препарата связывается с неактивной частью рецептора, обеспечивает длительный эффект сальметерола. Мембраны клеток дыхательной системы становятся своеобразным «депо» для препарата, из которых сальметерол медленно диффундирует в клетки гладких мышц дыхательных путей. Под влиянием β 2 -адренорецепторов уменьшается выделение медиаторов воспаления с тучных клеток (в том числе выделение гистамина и лейкотриенов), уменьшается проницаемость капилляров (что способствует предупреждению развития отека слизистой оболочки бронхов) и модуляция выработку слизи бронхиальных желез, что приводит к оптимизации мукоцилиарного клиренса. Но снижение выделения медиаторов воспаления и снижения проницаемости капилляров при применении β 2 -адренорецепторов не сопровождаются уменьшением количества клеток воспаления в слизистой оболочке бронхов (в том числе активированных — макрофагов, эозинофилов и лимфоцитов), что теоретически может привести к усилению воспалительного процесса в дыхательных путях ( например, при появлении после применения адреностимуляторов возможности сделать свободных дыхание, и при этом вдохнуть большое количество экзогенных аллергенов). При ингаляционном применении препараты группы действуют практически только на β 2 -адренорецепторы бронхов и лишь незначительно влияют на адренорепторы в других органах. Повышение эффективности бета-2-адренорецепторов при ингаляционном применении наблюдается при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами и м холинолитиками. Часть препаратов группы (неселективные адреностимуляторы, а также сальбутамол и фенотерол) имеют токолитическое действие, что приводит к снижению тонуса и расслабление гладких мышц матки, и применяются при угрозе преждевременных родов и истмико-цервикальной недостаточности. Кленбутерол кроме свойств Бронхолитики имеет анаболические свойства, и используется для быстрого наращивания мышечной массы культуристами или для поддержания формы тела совместно с посещением тренажерных залов.
Фармакокинетика
Большинство препаратов группы β 2 -адренорецепторов хорошо всасываются при пероральном применении, но биодоступность при пероральном применении адреностимуляторов низкая в связи с наличием в метаболизме этих препаратов эффекта первого прохождения через печень. Основным путем применения препаратов группы является ингаляционный, при котором при различных фомах применения (через небулайзер, вдыхание сухого порошка или аэрозоля) биодоступность препаратов составляет от 5 до 38%. Исключение составляет препарат с ультратривалою действием индакатерол, биодоступность которого при ингаляционном применении составляет 43%. Часть препаратов группы применяется также парентерально, преимущественно внутривенно, при этом биодоступность препаратов составляет 100%. Препараты группы плохо связываются с белками плазмы крови (в среднем 14-25%). Большинство препаратов из группы β 2 -адренорецепторов создают высокие концентрации в большинстве тканей организма, проникают через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко. Метаболизируются препараты группы преимущественно в печени, а также в других тканях организма под действием ферментов МАО и катехол-О-метилтрансферазы. Период полувыведения препаратов группы варьирует от 2 минут в изопреналина до 24 часов в индакатеролу. Выводятся β 2 -адреностимуляторы из организма как с мочой, так и с калом, частично в виде неактивных метаболитов, частично в неизмененном виде.
Показания к применению
Основными показаниями к применению β 2 -адренорецепторов является бронхообструктивные заболевания дыхательной системы (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, эмфизема легких), при которых агонисты β 2 -адренорецепторов применяются преимущественно ингаляционно, часто в сочетании с ингаляционными ГКС или м холинолитиками. В случае бронхообструктивных заболеваний адреностимуляторы могут применяться в небулайзер, дозированных аэрозолях и в виде дозированных сухих порошков. Сальбутамол, фенотерол, орципреналин, гексопреналин и изопреналин применяются также в акушерской практике преимущественно внутривенно при истмико-цервикальной недостаточности, при угрозе преждевременных родов. Кленбутерол применяется также для быстрого наращивания мышечной массы культуристами или для поддержания формы тела и похудения совместно с посещением тренажерных залов.
Побочное действие
При применении селективных бета-2-адренорецепторов чаще всего наблюдаются тремор рук и тахикардия (чаще при применении сальбутамола). При применении неселективных β 2 -адренорецепторов чаще наблюдаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные стимуляцией адренорецепторов миокарда и кровеносных сосудов — аритмии (в том числе фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия), артериальная гипертензия или гипотензия, явления ишемии миокарда. При длительном неконтролируемом применении β 2 -адренорецепторов может наблюдаться «синдром рикошета» — парадоксальный бронхоспазм при повышении дозы препарата, а также повышение толерантности к препаратам группы. Среди других побочных эффектов чаще наблюдаются аллергические реакции в виде крапивницы или высыпаний на коже, тошнота, рвота, стоматит и фарингит (вследствие раздражения слизистых оболочек при ингаляционном применении), возбуждение, судороги, метаболические нарушения (гипергликемия, гипокалиемия, гиперлипидемия , лактататацидоз).
Противопоказания
Бета-2-адреностимуляторы противопоказаны при повышенной чувствительности к препаратам группы, тахиаритмиях, ишемической болезни сердца,, декомпенсированном тиреотоксикозе и сахарном диабете, выраженной сердечной недостаточности, некорригированной артериальной гипертензии. С осторожностью применяются препараты группы при печеночной и почечной недостаточности, эпилепсии. Β 2 -адреностимуляторы не применяется одновременно с бета-блокаторами в связи с антагонизмом их действия, а также с другими адреностимуляторами в связи с увеличением риска побочных эффектов. Препараты группы не применяется с сердечными гликозидами в связи с увеличением риска интоксикации гликозидами, трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО в связи с риском развития гипотонии.
Запрет использования у спортсменов
Некоторые препараты из группы бета-2-адренорецепторов, а именно сальбутамол, сальметерол и формотерол, запрещен для использования спортсменами во время соревнований по решению Всемирного антидопингового агентства как стимуляторы дыхательной системы, а кленбутерол также и как препарат с анаболическим действием., И выявление этих препаратов в организме спортсменов во время соревнований может служить причиной их дисквалификации. Но часть спортсменов, страдающих бронхиальной астмой, имеют разрешение на использование сальбутамола, формотерола и сальметерола (но не кленбутерола) от Всемирного антидопингового агентства.
