Жирные кислоты и атеросклероз

Во многих исследованиях, в том числе в крупномасштабных, как Фрамингемское, было доказано, что концентрация в плазме крови общего холестерина (ОХ) и его фракций – холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), липопротеина (А) – коррелирует с уровнем смертности от ИБС. На сегодняшний день существует более совершенная модель оценки риска развития ССЗ, созданная в рамках проекта SCORE на основе популяционных проспективных исследований в 12 странах Европы (в том числе и России). В новой модели устанавливается риск развития всех заболеваний, связанных с атеросклерозом, и учитываются только смертельные случаи, что существенно повышает объективность оцениваемого риска. Для определения риска используются следующие факторы: пол, возраст, курение, сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ), выраженное ожирение, семейный анамнез ИБС и уровень ОХ. Для расчета риска развития ИБС в процентах разработаны таблицы SCORE.
В соответствии с Европейскими рекомендациями III пересмотра (2003 г.) по профилактике CCЗ, приняты следующие оптимальные значения липидных параметров плазмы для популяции в целом: ОХ – менее 5,2 ммоль/л; холестерин (ХС) ЛПНП – менее 3 ммоль/л; ХС ЛПВП – более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин; триглицериды (ТГ) – менее 1,77 ммоль/л. Таким образом, для пациентов без ИБС, имеющих не более 1 фактора риска, медикаментозную терапию следует назначать при содержании ХС ЛПНП более 4 ммоль/л, а у пациентов, имеющих 2 и более факторов риска, – 3,5 ммоль/л и выше. Однако у больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) данные показатели отличаются: оптимальный уровень ОХ – менее 4,5 ммоль/л; ХС ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л. А уровень ХС ЛПНП более 3 ммоль/л служит показанием для начала фармакотерапии.
Национальная программа по борьбе с атеросклерозом в США рекомендует проводить первое определение уровня ОХ в возрасте 20 лет. Можно начать именно с ОХ, поскольку этот анализ проще, дешевле и не требует обязательного голодания перед взятием крови, а содержание ЛПНП тесно коррелирует с уровнем ОХ. При обнаружении повышенного содержания ОХ в первую очередь следует исключить вторичную гиперхолестеринемию (при гипотиреоидизме, нефротическом синдроме, сахарном диабете, холангитах, чрезмерном употреблении алкоголя, а также при приеме прогестеронсодержащих препаратов, анаболических гормонов). Исключив все эти состояния, можно говорить о первичной гиперхолестеринемии, являющейся результатом воздействия генетических и внешних факторов (содержание холестерина в пище, ожирение, уровень физической активности и др.) При необходимости более точной оценки риска ИБС, и тем более решении вопроса о лекарственной терапии гипохолестеринемическими препаратами, нужен анализ по определению ЛПНП.
Именно определение липидов – это первый, важный и необходимый шаг, позволяющий в дальнейшем нормализовать липидный спектр крови, а значит, в той или иной мере управлять течением атеросклероза и, как следствие, снизить риск смерти от связанных с ним сердечно–сосудистых заболеваний.
В европейских странах первостепенное значение приобретает эффективная первичная профилактика, и врач, не назначающий липидокорригирующей терапии, – это редкость, в то время как в России внимание врачей концентрируется скорее на медикаментозном лечении осложнений атеросклероза.
Немаловажна и вторичная профилактика, позволяющая предотвратить преждевременную смерть, замедлить прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и добиться его частичного регресса, предупредить клинические осложнения болезни, уменьшить количество и сроки госпитализации [1].
Успех медицины последних лет состоит в том, что в арсенале врачей появились препараты для лечения ИБС, доказавшие свою эффективность во множестве исследований, и ряд методов воздействия на липидный спектр крови (ЛСК).
Немедикаментозные методы коррекции ЛСК включают диету, оптимизацию физической активности, модификацию факторов риска (нормализация веса, отказ от курения и др.) Радикальная терапия (эстракорпоральное очищение крови от ЛПНП, хирургическое лечение – шунтирование тонкого кишечника, пересадка печени, и генная заместительная терапия) используется чаще всего при рефрактерных к лечению гиперлипидемий. Самую большую группу методов воздействия на ЛСК составляют, безусловно, медикаментозные средства.
Так, антиатеросклеротическим действием обладают:
– препараты группы статинов (симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин),
– никотиновая кислота и ее производные,
– анионообменные смолы (холестирамин, колестипол),
– фибраты (гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат),
– низкомолекулярные гепарины,
– эстрогены,
– антиоксиданты, секвестранты желчных кислот,
– Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омега–3 ПНЖК).
В связи с таким многообразием препаратов были предприняты попытки их классификации. Thompson [2] создал достаточно ценную в практическом отношении, но весьма условную схему разделения лекарственных средств на триглицеридснижающие (фибраты, никотиновая кислота, рыбный жир), холестеринснижающие (анионообменные смолы, неомицин, пробукол и ингибиторы ГМГ–КоА редуктазы), а также выделил комбинированную лекарственную терапию и гормонозаместительную терапию у женщин в постменопаузе.
В последнее время все большее внимание стали уделять препаратам Омега–3 ПНЖК, являющихся незаменимыми для человека, т.к. они не синтезируются в организме, а поступают только с пищей. Самое большое содержание Омега–3 ПНЖК – в тканевом жире морских рыб и морских животных.
Уже в 70–80 гг. прошлого столетия появились первые сообщения о защитном действии Омега–3 ПНЖК от ИБС, и до 48% терапевтов и кардиологов стали назначать пациентам рыбный жир для лечения дислипидемий и ИБС [Reis G J et al., 1989].
Данные сообщения основывались на результатах обследования гренландских эскимосов, употребляющих в пищу большое количество глубоководной морской рыбы, строганины и морских продуктов (особенно мяса тюленей и китов) и имеющих малое количество случаев ИБС [Bang H. et al., 1971]. В дальнейшем эпидемиологические исследования показали, что при еженедельном употреблении рыбы (только жирной морской рыбы с высоким содержанием Омега–3 ПНЖК, в отличие от постных сортов рыбы, – Oomen С, 2000) значительно снижается как общая смертность, так и смертность от ИБС и инсульта [Kromhout D. et al., 1985; Stone N. et al., 1996; Dolecek Т., Granditis G., 1991, Zhang J. и соавт. (1999)]. Причем в работе Нu F. и соавт., 2002 было показано, что снижение смертности от ИБС у женщин – дозозависимый эффект. Наиболее высокий протективный эффект Омега–3 ПНЖК наблюдается в группах высокого риска [Marckmann P. et al., 1999]. В крупном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании GISSI Prevenzione Study [Marchiolli R. et al., 2003], посвященном оценке протективного действия Омега–3 ПНЖК, в группе из 11323 пациентов, получавших по 1,0 г Омега–3 ПНЖК в течение 3,5 лет, отмечено снижение общей смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта на 15%, а риска внезапной смерти – на 45%. Кроме того, по результатам работ Mozaffarian D. и соавт., 2005, частота развития хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста обратно пропорциональна уровню потребления рыбы с высоким содержанием Омега–3 ПНЖК.
Рассмотрим потенциальные механизмы влияния Омега–3 ПНЖК на течение атеросклероза, а значит, на риск сердечно–сосудистых заболеваний.
Омега–3 ПНЖК нормализуют липидный спектр крови – происходит снижение уровня ТГ крови (натощак и постпрандиальное) на 21–79%, ОХ – на 34–65%, повышается уровень ХС ЛПВП до 18%. Также во всех клинических исследованиях наблюдалось значительное снижение уровня ЛПОНП крови [4].
Уменьшение уровня ТГ и ЛПОНП в плазме крови происходит за счет снижения под воздействием Омега–3 ПНЖК синтеза ТГ и аполипопротеина (апо) в печени, повышения интенсивности удаления из кровотока ЛПОНП как печенью, так и периферическими тканями, и увеличения экскреции желчных кислот – продуктов катаболизма ХС с кишечным содержимым [5,6]. Об изменении содержания в крови ЛПНП и их основного белка – апо В имеются противоречивые данные. В ряде исследований при приеме Омега–3 ПНЖК обнаружены проатерогенные сдвиги: снижение апо А1 и повышение концентрации апо В белка.
Другой эффект Омега–3 ПНЖК связан с замедлением роста атеросклеротической бляшки, что доказано при воспроизведении холестеринового атеросклероза у свиней, кроликов, крыс и обезьян. В исследовании на собаках с холестериновым атеросклерозом сонных и бедренных артерий, которым проводилось шунтирование бедренных артерий, показано протективное влияние рыбного жира на состояние шунта. По результатам работ von Schacky C и соавт., 1999; Erkkila AT и соавт., 2004, 2006, выявлено, что диета с достаточным потреблением ПНЖК из рыбопродуктов способствует замедлению прогрессирования ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза [7].
Однако в отношении предотвращения рестеноза атеросклеротически пораженных артерий после их баллонной ангиопластики рыбный жир не показал свою эффективность. [Harris W.S., 1989; Sassen et al., 1994; «The EMPAR Study»].
Несомненно важны противовоспалительные свойства Омега–3 ПНЖК в свете современных представлений о роли воспаления в атерогенезе. На фоне диетотерапии с помощью Омега–3 ПНЖК снижается продукция провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли a) [Endres S., von Schacky С., 1996]. Таким образом, запускаются молекулярные механизмы стабилизации атеросклеротической бляшки. Омега–3 ПНЖК являются предшественниками преимущественно эйкозаноидов и других биологически активных веществ с противовоспалительными свойствами, также они подавляют образование лейкотриена В4, являющегося сильной хемотаксической и хемокинетической субстанцией нейтрофилов [Endres E. et al., Yetiv J.Z., 1982]. В многоцентровом исследовании R. Jiang и соавт. (2006) у 6080 больных оценивали уровень С–реактивного белка, интерлейкина 6 и фибриногена. Выявлено, что в группе лиц с высоким потреблением Омега–3 ПНЖК растительного происхождения уровень всех трех биомаркеров воспаления был достоверно ниже независимо от индекса массы тела и этнической принадлежности [3]. Именно по концентрации провоспалительных цитокинов, высокочувствительного С–реактивного белка, других медиаторов воспаления и косвенно по показателям агрегации тромбоцитов можно судить об активности субклинического воспаления.
В ряде экспериментальных работ обнаружено антитромботическое влияние рыбного жира на показатели гемостаза и его положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию. При достаточном поступлении Омега–3 ПНЖК в организм происходит удлинение времени свертывания крови, уменьшение агрегационной способности тромбоцитов [Agren J. et al., 1997; Mori T. et al., 1997] за счет конкурентного вытеснения из клеточных мембран арахидоновой кислоты (являющейся основным субстратом синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов), а значит, снижения уровня тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов. Кроме того, наблюдается уменьшение вязкости цельной крови, повышение текучести оболочки и самих эритроцитов, усиление фибринолиза вследствие увеличения уровня тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора [Barcelli U. et al., 1985] и снижение уровня таких протромбогенных компонентов плазмы, как фибриноген, фактор VIII, фактор Виллебранда [Archer S. et al., 1998]. Под действием Омега–3 ПНЖК происходит снижение экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелия и их содержания в циркулирующей плазме, что также уменьшает активацию тромбоцитов и блокирует замкнутый каскад реакций, приводящих к тромботическим осложнениям [Strukova S., 2006]. Кроме того, ПНЖК восстанавливают нарушенную сосудодвигательную функцию эндотелия за счет стимуляции выработки эндотелий–зависимого фактора релаксации, снижают вазоспастический ответ на действие катехоламинов и, возможно, ангиотензина.
Выявлена способность рыбного жира снижать уровень артериального давления (АД) и уменьшать гипертензивный ответ на введение норадреналина. Гипотензивное действие Омега–3 ПНЖК мягкое и дозозависимое [Hower P., 1997]. По результатам мета–анализа Geleijense J.M. и соавт. (2002) более 30 рандомизированных исследований, прием рыбного жира в дозах 3–6 г в день приводил к снижению систолического АД в среднем на 2,1 мм рт.ст., а диастолического – на 1,6 мм рт.ст. Однако существенного снижения АД можно добиться при употреблении высоких доз Омега–3 ПНЖК (до 5,6 г в сутки по M. Morris и соавт., 1993).
Антиаритмогенные свойства Омега–3 ПНЖК, показанные в ряде работ [Kang J. et al., 1996; Billman G. et al., 1999], связаны с отложением эйкозапентаеновой кислоты в мембранах тромбоцитов и в микросомах миокарда, что приводит к усилению активности Ca–Mg–АТФ–азы внутри клеточных мембран, уменьшению ишемии миокарда и предупреждению фатальных нарушений ритма сердца [Kinoshita I. et al., 1994].
По результатам исследования GISSI Prevenzione trial, в котором приняли участие 11323 больных, перенесших около 3 месяцев назад ОИМ, антиаритмогенное действие Омега–3 ПНЖК (в дозе 1 г в сутки) привело к снижению риска внезапной смерти на 45%. А в ходе своего исследования (Physicians’ Health Study) С. Albert и соавт. (2002) пришли к заключению, что Омега–3 ПНЖК эффективны в отношении первичной профилактики внезапной смерти.
Важно, что при применении Омега–3 ПНЖК отмечается хорошая переносимость и практически не наблюдается побочных эффектов (по результатам наиболее крупного и продолжительного исследования «The ЕMPAR Study»).
Американская Ассоциация сердца рекомендует назначать препараты Омега–3 ПНЖК для здоровой части населения в качестве первичной профилактики, для больных с установленной ИБС (особенно после острых коронарных синдромов) необходим прием капсулированного рыбного жира в дозе 1 г Омега–3 ПНЖК/сут., а больным с гипертриглицеридемией – по 2–4 г Омега–3 ПНЖК/сут. [8].
Одним из современных Омега–3 ПНЖК–содержащих продуктов является Атероблок, производства Исландии. Он представляет собой капсулы с очищенным натуральным рыбным жиром, содержащим 65% Омега–3 ПНЖК. Омега–3 ПНЖК в составе Атероблока представлены длинноцепочечными ПНЖК – эйкозапентаеновой кислотой (не менее 33%) и докозагексаеновой кислотой (не менее 23%). Благодаря высокому содержанию Омега–3 ПНЖК Атероблок может применяться и в качестве профилактического средства, и в составе комплексной терапии атеросклероза и заболеваний, связанных с ним. Атероблок в дозе 1–2 капсулы в сутки обеспечивает 70% рекомендуемого Американской ассоциацией сердца уровня потребления Омега–3 ПНЖК.
Таким образом, на сегодняшний день в арсенале врачей есть эффективные средства для профилактики, а также лечения атеросклероза и его осложнений, что позволяет при рациональном подходе значительно снизить смертность, улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Литература
1. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., Зыкова А.А., Средняков А.В., Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые возможности статинов. Consilium Medicum Том 07/N 5/2005.
2. Томпсон ГР. Руководство по гиперлипидемии, MSD 1991;255.
3. Красильникова Е.И., Сергеева Е.Г., Шляхто Е.В. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза. Русский Медицинский Журнал.
4. Аронов Д.М. Сердечно–сосудистая система и омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты. Русский Медицинский Журнал 2006. Т. 14 № 4, стр. 192–197.
5. Hu FB, Bronner L, Willett WC, et al. Fish and omega–3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002; 287: 1815–1821.
6. MJ, Gibson RA, Cleland LG Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediatir production Am J Clin Nutr, 2000, V71, Suppl, 343S–348S.
7. Аронов Д.М. Место омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике атеросклероза и ИБС. Русский Медицинский Журнал.
8. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; № 2, (приложение), 36 с.
9. Бурячковская Л.И., Полякова Е.О., Зорин А.В., и др. Активация тромбоцитов и маркеры воспаления у больных ИБС c депрессивными расстройствами. Терапевтический архив, 2006, №10. стр. 46–52.
10. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атеросклероза, М. 2002г., 495с.
11. Goldstein JL, Brown MS. Familial Hypercholesterolemia in the Metabolic Basis of inherited Disease. Ed. StanburyJB., et al. 1983;9:672.
12. Report of the national Cholesterol Education Programm. Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of High blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med 1988;148(l):36.
13. ThC. Anrews, K. Raby, J. Barry, CL. Naimi, E. Allred, P. Gans, A. Selwyn. «Effect of cholesterol reduction on myocardinal ischemia in patients with coronary disease». Circulation. 1997; 95: 324–8.
14. Lipid Research Clinics Program. «The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. Reduction in incidence of coronary heart disease». JAMA. 1984; 251 (3): 351–64.
15. Лупанов В.П., Агеев Ф.Т. Стратегия ведения и лечения больных стабильной ишемической болезнью сердца в стационаре и амбулаторных условиях. Сердце. 2004, том 3, № 2: 56–66.
16. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения.– М., Реафарм. 2003.– 244 с.
17. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Вторичная профилактика хронической ишемической болезни сердца. Лечащий врач 2004; № 7: 66–70.
18. Simoons M.L. Cardio–vascular disease in Europe: challenges for the medical profession. Eur Heart J 2003; 24: 8–12.
19. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б.. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP–Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; № 5: 9–15.