Внутрисосудистая гемолитическая анемия патогенез

Этиология
и патогенез ГАразнообразны и с трудом
поддаются систематизации.

Развитие
ГА вследствие патологического
внутриклеточного гемолизаможет
возникнуть при: наследственной
неполноценности мембраны эритроцита
(эритроцитопатии), нарушении синтеза
гемоглобина и ферментов (гемоглобинопатии,
энзимопатии), изоиммунологическом
конфликте по групповой иRh-принадлежности
крови матери и плода, избыточном
количестве эритроцитов (физиологическая
желтуха, эритробластоз новорожденного,
эритремия с количеством эритроцитов
свыше 6-71012/л).

Гемолитические
анемии, протекающие с патологическим
внутрисосудистым гемолизом,могут
формироваться при токсических,
механических, радиационных, инфекционных,
иммунных и аутоиммунных повреждениях
мембраны эритроцитов, дефиците витаминов.
Усиленный внутрисосудистый гемолиз
наблюдается при пароксизмальной ночной
гемоглобинурии (болезнь Маркиафавы-Микели),
эритроцитарных энзимопатиях, паразитозах
(малярия), приобретенных аутоиммунных
гемолитических анемиях, посттрансфузионных
осложнениях, несовместимости по
групповому или резус-фактору, переливании
донорской крови с высоким титром
антиэритроцитарных антител, которые
появляются при инфекционных заболеваниях,
сепсисе, паренхиматозном поражении
печени, беременности и при других
заболеваниях и состояниях.

Анемии, обусловленные внеэритроцитарными
факторами

Данная
группа заболеваний включает иммунные
гемолитические анемии изоиммунного
или аутоиммунного генеза.Эти ГА
представляют собой клинический синдром,
проявляющийся некомпенсированным
гемолизом, который развивается при
появлении антиэритроцитарных антител.

При
изоиммунных ГАантитела или
эритроциты, содержащие антигены, против
которых у больного имеются антитела,
попадают в организм извне (гемолитическая
болезнь новорожденных, гемолиз при
трансфузии эритроцитов, несовместимых
по системе АВ0, резус-фактору или иным
системам гистосовместимости).

Аутоиммунные
ГА (АИГА) развиваются вследствие
сенсибилизации организма и сопровождаются
появлением антител, обладающих
способностью разрушать клеточные
элементы крови в ретикулоэндотелиальной
системе или сосудистом русле. Причиной
иммунизации могут быть перенесенные
вирусные и бактериальные инфекции,
лекарственные препараты, переохлаждение,
вакцинация и другие факторы, под влиянием
которых образуются антитела к форменным
элементам крови. В результате иммунного
конфликта эритроциты разрушаются с
развитием внутрисосудистого гемолиза
и гемолитической анемии.

От
серологических свойств антител, их
класса, концентрации на клеточной
мембране, температурного оптимума
антител и других факторов зависит
локализация лизиса эритроцитов.

Все
АИГА подразделяются на идиопатические(с невыясненной этиологией) исимптоматические,которые развиваются
при заболеваниях с поражением лимфоидной
ткани – острых лейкозах, хроническом
лимфолейкозе, лимфогранулематозе,
миеломной болезни, диффузных заболеваниях
соединительной ткани, хронических
инфекциях, злокачественных новообразованиях
и др.

По
серологическим характеристикам антител
различают 4 вида АИГА:

• вследствие
  образования неполных тепловых
  агглютининов;

• вследствие
  образования тепловых гемолизинов;

• вследствие
  образования полных холодовых агглютининов;

• вследствие
  образования двухфазных гемолизинов.

АИГА
с неполными тепловыми агглютининамипредставляют собой наиболее частый тип
АИГА. Это заболевание может иметь
идиопатическую и лекарственную формы,
либо развивается при лимфопролиферативных
и аутоиммунных заболеваниях, злокачественных
новообразованиях, СПИДе.

Патогенез.
Неполные тепловые агглютинины относятся
к классамIgGиIgА.
В большинстве случаев антитела направлены
к антигенам системы резус. Тепловые
антитела вызывают реакцию при температуре
тела без вовлечения комплемента.
Секвестрация эритроцитов в селезенке
и внутриклеточный гемолиз являются
ведущими механизмами деструкции клеток.

Клиническая
картина складывается из проявленийанемического синдрома(бледность,
головокружения, одышка, сердцебиения)
ивнутриклеточного гемолиза(желтуха
и умеренная спленомегалия). Течение
болезни может быть острое, подострое и
хроническое. Обычно гемолиз развивается
постепенно с предвестниками болезни –
артралгиями, болями в животе,
субфебрилитетом. Уровень гемоглобина
может снижаться до 40-60 г/л.

Диагностика.В периферической кровичаще
регистрируется нормохромная или
умеренная гиперхромная анемия с
повышением содержания ретикулоцитов,
нередко с макроцитозом, сфероцитозом,
анизоцитозом, полихромазией. Количество
лейкоцитов зависит от активности
костного мозга и основного заболевания,
приводящего к развитию гемолиза.
Содержание тромбоцитов, как правило,
нормальное.

В
костном мозгеотмечается гиперплазия
эритроидного ростка, встречаются клетки
с мегалобластоидной структурой ядерного
хроматина в связи с формирующимся
дефицитом фолатов.

Определяется
повышенное содержание неконъюгированного
(непрямого) билирубина.

Решающим
диагностическим признаком болезни
является положительнаяпрямаяпроба Кумбса, при которой
антиглобулиновые антитела вступают во
взаимодействие с иммуноглобулинами
эритроцитов и вызывают их агглютинацию.
Для диагностики этого вида АИГА
используется такжеиммуноферментный
анализ, позволяющий количественно
оценить содержание иммуноглобулинов
на поверхности одного эритроцита, а
также определить их класс и тип.

Прогноззаболевания труднопредсказуем: у
некоторых пациентов АИГА, начавшись
остро, трансформируется в хроническую
форму, иногда заболевание протекает
крайне неблагоприятно с летальным
исходом.

АИГА
с тепловыми гемолизинамивстречается
реже.

В
патогенезеэтой формы основную роль
играют тепловые гемолизины, оптимум
действия которых проявляется при 37С.
ГА, обусловленные присутствием в крови
гемолизинов, протекают с разрушением
эритроцитов в кровеносном русле при
обязательном взаимодействии с
комплементом. Для них типично наличие
внутрисосудистого гемолиза с
гемоглобинемией, гемоглобинурией и
гемосидеринурией.

Клинические
проявления. Заболевание имеет
хроническое течение и характеризуется
признаками анемии и внутрисосудистого
гемолиза – выделением черной мочи, у
ряда больных отмечается гемоглобинурия
и гемосидеринурия. Селезенка увеличивается
незначительно. Проявления желтухи, как
правило, неярки. Иногда формируются
тромбозы периферических вен, отмечаются
абдоминальные боли, обусловленные
тромбозами мелких ветвей мезентериальных
сосудов.

Диагностика.В периферической кровивыявляется
анемия нормо- или гипохромного типа как
результат постепенной потери организмом
железа. Количество ретикулоцитов
повышено. Нередко отмечается лейкоцитоз
со сдвигом до миелоцитов. Может иметь
место тромбоцитоз, с развитием которого
связаны тромбозы периферических вен.

В
костном мозгеотмечается активный
эритропоэз.

Желтуха
сопровождается повышением содержания
неконъюгированного (непрямого)
билирубина.

Прямая
проба Кумбсаможет быть положительной.

АИГА
с полными холодовыми агглютининами(холодовая гемагглютининовая болезнь)
наиболее часто развивается как
симптоматическая форма ГА при
лимфопролиферативных заболеваниях,
макроглобулинемии Вальденстрема,
системных заболеваниях соединительной
ткани, инфекционном мононуклеозе,
микоплазменной инфекции.

Патогенез.
Холодовые антитела, относящиеся к классуIgM, и макроглобулин,
обладающий свойствами холодовых
агглютининов, реагируют с эритроцитами
при температурах, меньших температуры
тела. В эту реакцию обычно вовлекаются
и факторы системы комплемента, поэтому
преобладает внутрисосудистый гемолиз,
а секвестрация эритроцитов в селезенке
ограничена.

Клиническая
картина. Весь симптомокомплекс болезни
разыгрывается на холоде при переохлаждении
открытых частей тела. Заболевание
проявляется развитием синдрома Рейно,
акроцианоза, тромбозов и тромбофлебитов,
трофических изменений в конечностях
вплоть до акрогангрены. Большинство
больных после воздействия холода
отмечают посинение пальцев рук и ног,
ушей, кончика носа. У некоторых пациентов
после охлаждения появляется крапивница.
Может отмечаться увеличение печени и
селезенки.

Течение
болезни хроническое. Клинические
проявления наиболее выражены в холодное
время года, летом могут практически
отсутствовать. Иногда наблюдаются
тяжелые гемолитические кризы.

Диагностика.В периферической кровиотмечается
нормохромная анемия, ретикулоцитоз.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов в
пределах нормальных величин, СОЭ
увеличена. Характерная особенность
этой формы АИГА – аутоагглютинация
эритроцитов в мазке крови при комнатной
температуре и охлаждении, что затрудняет
подсчет числа эритроцитов и определение
группы крови больного. Эта агглютинация
обратима и исчезает при подогревании.

Как и
при других формах АИГА, в костном мозгеобнаруживается картина активного
эритропоэза.

Выраженный
гемолиз сопровождается повышением
уровня неконъюгированного (непрямого)
билирубина.

В
сыворотке кровитаких больных
определяется диагностически значимое
повышение титра холодовых антител, на
поверхности эритроцитов –IgM.
При использовании поливалентной
антиглобулиновой сыворотки прямая
проба Кумбса в ряде случаев оказывается
положительной.

Пароксизмальная
холодовая гемоглобинурия с двухфазными
гемолизинами (анемия Доната-Ландштейнера)– редкое заболевание, могущее развиваться
как идиопатическая форма, так и
индуцированная вирусными инфекциями
(корь, паротит), либо третичным сифилисом.

Патогенеззаболевания связан фиксацией на
эритроцитах двухфазных гемолизинов,
относящихся к иммуноглобулинам классаG. Фиксация их на эритроцитах
происходит при температуре 0-15С
(первая фаза), а внутрисосудистый гемолиз,
который идет с участием комплемента,
при температуре 37С
(вторая фаза). Гемолиз развивается при
переходе человека в теплое помещение.

Клиническая
картина.Заболевание проявляется
приступами озноба, лихорадкой, болями
в животе, тошнотой, рвотой и отделением
черной мочи через несколько часов после
переохлаждения. Предвестниками гемолиза
могут быть боль в спине и ногах, головная
боль, недомогание. Затем начинается
озноб, а через некоторое время (от
нескольких минут до нескольких часов)
– черная моча, которая может выделяться
в течение 1-2 суток. Несколько часов может
держаться повышенная температура тела.
В период криза отмечается спленомегалия
и желтушность покровов. Иногда выражен
синдром Рейно.

Диагностика.Измененияв периферической крови,
как правило, отмечаются только в период
криза и проявляются анемией с
ретикулоцитозом, лейкопенией и
тромбоцитопенией.

Для
картины костного мозгатипичны
признаки гиперплазии красного ростка.

В
моче отмечается гемоглобинурия и
гемосидеринурия.

В
сыворотке кровиимеет место повышение
уровня свободного гемоглобина плазмы,
снижение концентрации гаптоглобина, а
также повышенныйтитр двухфазных
гемолизинов. Регистрируетсяположительный тест Хема– лизис
исследуемых эритроцитов донорской
сывороткой, содержащей белки системы
комплемента.

Лечение
при всех видах АИГАнаправлено на
устранение причины гемолиза и его
проявлений. Назначениеглюкокортикоидов(начальная доза преднизолона из расчета
1-1,5 мг/кг массы тела в сутки с постепенной
отменой) в 80% случаев дает положительные
результаты. В ряде случаев показаносочетание глюкокортикоидов с
цитостатиками(азатиоприн по 150 мг/сут
внутрь, циклофосфамид по 100 мг/сут
внутрь).

Спленэктомияможет давать хороший клинический эффект.
Показаниями к ней являются:

• неэффективность
  терапии глюкокортикоидами;

• развитие осложнений
  стероидной терапии;

• частые и тяжелые
  гемолитические кризы.

В
некоторых случаях (при АИГА с неполными
тепловыми агглютининами) благоприятный
эффект достигается введением
иммуноглобулина G.Трансфузии отмытых эритроцитовс
индивидуальным подбором донорских
препаратов показаны при тяжелом гемолизе.

Лечение
гемолитического кризапредполагает
строгий постельный режим, соблюдение
диеты № 5, дезинтоксикационную терапию
с использованием изотонических и
реологических растворов, форсированный
диурез. Глюкокортикоиды показаны при
иммунном генезе ГА и резком снижении
системного артериального давления. При
неэффективности указанных мероприятий
больным в период гемолитического криза
проводится гемодиализ либо плазмаферез.

Пароксизмальная
ночная гемоглобинурия (болезнь
Маркиафава-Микеле)занимает особое
место среди ГА, поскольку обусловлена
приобретенным внутриклеточным дефектом
эритроцитов, развивающимся на уровне
стволовой клетки-предшественника
миелопоэза. Это относительно редкое
заболевание, возникающее в любом
возрасте.

Патогенез.Причиной повышенного гемолиза эритроцитов
является дефект белкового состава
мембран форменных элементов крови,
обусловленный соматической мутацией
в стволовых кроветворных клетках. Этот
дефект делает клетки крови и костного
мозга гиперчувствительными к воздействию
компонентов системы комплемента, в
связи с чем развивается внутрисосудистый
гемолиз и гемосидероз. Признаки аномалии
свойственны не только эритроцитам, но
и клеткам лейкопоэза и тромбопоэза,
количество которых снижается. Компенсаторно
в лимфоузлах и селезенке могут
формироваться очаги экстамедуллярного
кроветворения. Распад эритроцитов
стимулирует активность факторов
свертывания крови и играет значительную
роль в патогенезе тромбоэмболических
осложнений.

Клиническая
картинаскладывается из ночных
гемолитических кризов, сопровождающихся
выделением мочи бурого цвета, что связано
с гемоглобинурией и гемосидеринурией.
Кризы возникают спонтанно либо
провоцируются интеркуррентными
инфекциями, гемотрансфузиями, введением
стимуляторов гемопоэза (цианкобаламина),
различных лекарственных препаратов,
переутомлением, беременностью. Кризы
могут возникать и под влиянием
физиологического ночного ацидоза.
Частота кризов весьма индивидуальна –
от ежедневных до очень редких (один раз
в несколько лет). Наклонность к тромбозам
и тромбоцитопения являются частыми
осложнениями, и, в свою очередь, могут
способствовать формированию тромбозов
селезеночной вены, инфарктов селезенки.
У 20% больных со временем развивается
апластическая анемия.

Диагностика.В периферической кровипостоянно
выявляется анемия с небольшим
ретикулоцитозом (2-4%) и признаки
панцитопении. По мере истощения запасов
железа в организме она приобретает
гипохромный характер, отмечаются
макроцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз
и полихроматофилия.

Костный
мозгна первых этапах болезни
регистрируется гиперпластический тип
кроветворения с преобладанием
эритробластов и нередко мегакариоцитов.
При прогрессировании заболевания
кроветворная активность костного мозга
снижается с постепенным развитием его
диффузной гипоплазии.

В период
криза в сыворотке кровиповышается
концентрация неконъюгированного
(непрямого) билирубина, свободного
гемоглобина, снижение гаптоглобина.

В
мочерегистрируется гемоглобин и
гемосидерин.

Диагноз
подтверждается положительным тестом
на кислотный гемолиз (проба Хема)
или положительнойсахарозной пробой.
При пробе Хэма эритроциты больного
инкубируют с донорской сывороткой,
подкисленной до рН 6,2. В этих условиях
активируется комплемент и происходит
лизис только дефектных эритроцитов.
При проведении сахарозной пробы активацию
комплемента обеспечивает низкая ионная
сила инкубационного раствора. Эта проба
более чувствительна, но менее специфична,
чем проба Хэма. Ложноотрицательные
результаты этих тестов возможны при
малочисленной патологической популяции
эритроцитов.

В
лечениииспользуютандрогены(для стимуляции эритропоэза),глюкокортикоидыс целью уменьшения лизиса эритроцитов.
При выраженном гемолизе показанытрансфузии отмытых эритроцитов.