Вазапростан атеросклероз нижних конечностей

Вазапростан (алпростадил) в комплексной терапии больных сахарным диабетом с критической ишемией нижних конечностей

Е.Ю. Комелягина, М.Б. Анциферов

Вазапростан (алпростадил) в комплексной терапии

больных сахарным диабетом с критической ишемией

нижних конечностей

Критическая ишемия конечности является одной из главных причин выполнения нетравматических ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом (СД). Рассматриваются патогенетические механизмы развития нарушений магистрального кровотока при СД и общие принципы их лечения. Указывается, что среди методов консервативного улучшения кровотока в настоящее время ведущее место принадлежит применению препаратов группы простагландинов E1, в частности Вазапростана (алпростадила). Обсуждаются механизмы терапевтического действия Вазапростана, приводятся результаты его контролируемых исследований, подтверждающих эффективность препарата у больных СД с признаками критической ишемии конечностей. Отмечается хорошая переносимость Вазапростана.

Сахарный диабет (СД) является причиной тяжелых осложнений, приводящих к слепоте, развитию хронической почечной недостаточности, нетравматическим ампутациям нижних конечностей. Кроме того, СД – одна из основных причин ранней смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. Среди заболеваний сердечно–сосудистой системы распространенность патологии магистрального кровотока невысока, однако ишемия конечности является одной из главных причин выполнения нетравматических ампутаций нижних конечностей у больных СД.

Патогенез нарушения магистрального кровотока у больных СД достаточно сложен и носит мультифакториальный характер. Свой вклад в развитие патологического процесса вносят гипергликемия, повышение уровня артериального давления, склонность к тромбообразованию.

Проявлениями патологии магистрального кровотока у больных СД являются медиакальциноз (склероз средней части артериальной стенки, склероз Менкеберга) и атеросклероз. Течение атеросклероза артерий нижних конечностей при СД имеет свои особенности (табл. 1 ).

Как следует из данных, представленных в табл. 1. атеросклероз у больных СД начинается в более молодом возрасте, быстро прогрессирует, не зависит от половой принадлежности, имеет мультисегментарный тип поражения с вовлечением прилегающих сосудов. Наличие диабетической периферической полинейропатии вносит ряд особенностей в клиническую картину атеросклероза нижних конечностей у больных СД. Во–первых, характерные жалобы на перемежающуюся хромоту могут отсутствовать, во–вторых, при выявлении жалоб необходимо проводить дифференциальный диагноз относительно болевого синдрома, типичного как для атеросклеротического поражения, так и для нейропатии (табл. 2 ).

При диабетической полинейропатии боль, как правило, локализована в стопах, возникает в состоянии покоя, не зависит от физической нагрузки и положения стопы, тогда как при патологии магистрального кровотока возникновение боли связано с физической нагрузкой (обычно ходьба), локализована в области голени, опущенное положение стопы приводит к уменьшению боли.

В запущенных ситуациях нарушение магистрального кровотока может привести к развитию критической ишемии нижних конечностей, которая в настоящее время диагностируется у больных СД при наличии хотя бы одного из следующих признаков:

• постоянной ишемической боли в покое, требующей регулярного обезболивания, в течение более чем двух недель;
• язвы или гангрены пальцев или стопы на фоне снижения систолического давления на тибиальных артериях ниже 50 мм рт. ст. или систолического давления на артериях большого пальца ниже 30 мм рт. ст. [1].

В случае присоединения язвенного дефекта в области стопы/стоп развивается так называемая ишемическая (нейро–ишемическая при наличии признаков периферической нейропатии) форма синдрома диабетической стопы. В качестве факторов, провоцирующих травму, чаще всего выступают микотически измененные, утолщенные ногтевые пластины и/или сдавление обувью. В ряде случаев ишемический язвенный дефект возникает без нарушения целостности кожных покровов вследствие микроэмболии пальцевых и других мелких артерий стопы. Присоединение инфекции значительно ухудшает изначально сниженный кровоток: высвобождение лизосомальных ферментов из погибающих клеток вызывает вазодилятацию и повышение сосудистой проницаемости. Возникающий при этом отек приводит к механическому сдавлению мелких сосудов, усугубляя гипоксию тканей. Бактериальные эндотоксины оказывают прямое повреждающее действие на клетки, что приводит к некрозу мягких тканей. Попадание бактериальных токсинов непосредственно в сосудистое русло приводит к септическому тромбозу, который полностью блокирует кровоток и увеличивает зону некроза тканей. Необходимо отметить, что инфицированная ишемическая (нейро–ишемическая) язва является одной из ведущих причин, приводящих к ампутациям нижних конечностей у больных СД [2].

Лечение нарушений магистрального кровотока должно быть комплексным и направленным:

• · на компенсацию углеводного обмена (показатели контроля углеводного обмена приведены в табл. 3 );
• · коррекцию артериального давления (табл. 4 );
• · коррекцию липидного обмена (табл. 5 );
• · коррекцию агрегантного состояния крови (назначение дезагрегантной терапии: ацетилсалициловая кислота 100–300 мг/сут [3]);
• · улучшение магистрального кровотока.

С целью решения вопросов по улучшению магистрального кровотока эндокринологам необходимо вести больных СД совместно с ангиохирургами. Наиболее эффективным способом улучшения магистрального кровотока являются реконструктивные операции на сосудах. К сожалению, выполнение подобных операций не всегда возможно из–за указанных выше особенностей течения атеросклероза при СД. Среди методов консервативного улучшения кровотока в настоящее время ведущее место принадлежит применению препаратов группы простагландинов E1 (ПГE1 ; Вазапростан, Щварц–Фарма, Германия). ПГE1 – эндогенное вещество с высокой биологической активностью, представляет собой окисленный метаболит полиненасыщенной дигомо–гамма –линоленовой кислоты, являющейся компонентом фосфолипидов клеточной мембраны. ПГE1 – мощный блокатор активации тромбоцитов, стимулятор активатора плазминогена. Вышеуказанные эффекты реализуются в способности препарата снижать риск пристеночного тромбообразования. Также ПГE1 оказывает положительное влияние на эндотелий сосудов, что обусловлено ингибированием высвобождения свободных радикалов кислорода и лизосомальных ферментов из активированных в условиях ишемии лейкоцитов. Кроме того, ПГE1 способствует повышению деформируемости эритроцитов, уменьшает их способность к агрегации и, таким образом, снижает вязкость крови. Вышеуказанные эффекты способствуют улучшению микроциркуляции и периферического кровообращения. ПГE1 оказывает вазопротекторное действие. При системном введении он вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющий эффект. ПГE1 подавляет митотическую активность и снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, увеличивает содержание антиатерогенных ЛПВП, способствует увеличению захвата холестерина ЛПНП, воздействуя, таким образом, непосредственно на атерогенез [4].

Основным показанием к применению ПГE1 является артериальная недостаточность III и IV стадии по классификации Фонтейна–Покровского. Кроме того, препарат может применяться как средство предоперационной подготовки при вмешательствах на сосудах нижних конечностей.

Первые сообщения о положительных результатах применения ПГE1 появились в 1970–х гг. Первоначально препарат вводился внутриартериально. Впоследствии было установлено, что его внутривенное введение оказывает такой же эффект. Кроме того, при внутриартериальном введении возрастает риск возникновения артериальных тромбозов, в связи с чем в последнее время предпочтителен внутривенный путь введения препарата. С 1979 г. ПГE1 стали использовать во всем мире при тяжелых поражениях магистрального кровотока нижних конечностей как препарат, являющийся альтернативой ампутации конечности [9].

В настоящее время накоплен достаточно обширный клинический опыт применения Вазапростана (алпростадила) у больных СД с признаками критической ишемии конечностей. В ряде работ было доказано, что результаты применения ПГE1 у больных СД сопоставимы с результатами его использования у больных без СД. Так, в исследовании Grub J. с участием 105 пациентов, страдающих тяжелыми нарушениями магистрального кровотока нижних конечностей, было продемонстрировано, что купировать ишемические боли покоя удалось у 30 % больных СД и 47 % пациентов, не страдающих СД [12]. В другом крупном исследовании с участием 202 пациентов боли покоя исчезли (частично или полностью) у 59 % больных СД, 71 % пациентов без СД и в 83 % случаев у больных с тромбоангиитами [13].

В институте хирургии им. А.В. Вишневского [5] проанализирован 5–летний опыт применения препарата у больных СД. В основном группу обследуемых составили пожилые пациенты с длительно протекающим СД, осложненным язвенно–некротическими процессами на нижних конечностях и наличием сопутствующих заболеваний. Вазапростан вводился внутривенно капельно по 60 мкг в сутки в 150 мл физиологического раствора в течение 10–20 дней.

Эффективность лечения оценивалась по следующим параметрам:

• купирование болевого синдрома;
• улучшение течения язвенно–некротических процессов;
• динамика показателей транскутанного напряжения кислорода (TcPO2).

В результате проведенной терапии купировать болевой синдром удалось в 78,1 % случаев. У 14,6 % больных наблюдалось незначительное улучшение, проявляющееся в уменьшении дозы наркотических анальгетиков. Самостоятельное заживление язвенных дефектов наблюдалось в 26,8 % случаев, в 17 % была выполнена хирургическая обработка с закрытием дефектов мягкими тканями. У одного пациента была выполнена высокая ампутация конечности на уровне голени, несмотря на имеющуюся бедренно–подколенную окклюзию.

В табл. 6 приведены данные динамики транскутанного напряжения кислорода.

Как видно из представленных данных, после терапии Вазапростаном уровень TcPO2 в положении лежа возрос практически в 2 раза, а в положении сидя – в 1,5, что свидетельствует о положительном воздействии на коллатеральный кровоток и улучшении микроциркуляции нижних конечностей.

Авторы отмечают, что побочных явлений или осложнений, приведших к отмене препарата, не было [5].

При наличии язвенно–некротических процессов дозировка препарата, как правило, увеличивается. Так, в проспективном исследовании Balzer K. и Rogatti W. с участием 211 пациентов было продемонстрировано, что эффективным является следующий режим введения Вазапростана: у больных с критической ишемией конечности без язвенных дефектов – 60 мкг внутривенно капельно 1 раз в день в течение 4 недель; при наличии язвенных дефектов – 40 мкг 2 раза в день внутривенно капельно в течение 4 недель. При данном режиме введения препарата боли покоя исчезли полностью у 47,2 % больных, уменьшились у 37,2 %. Полное заживление язвенных дефектов наблюдалось у 19,7 % пациентов, частичное – у 51,1 % [10]. Ампутации конечности были выполнены лишь в 6,6 % случаев. Достоверное снижение боли также отмечалось в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании с участием 73 больных СД с критической ишемией и язвенно–некротическими процессами на ногах [13]. Кроме того, в группе больных, получавших ПГE1. отмечено статистически достоверное улучшение показателей заживления язвенных дефектов по сравнению с группой плацебо. В данном исследовании препарат назначался в дозировке 80 мг в 250 мл физиологического раствора. Продолжительность лечения составляла от 3 до 4 недель. В группе, получавшей ПГE1. отмечались побочные эффекты в виде развития сердечной недостаточности (3 случая), инфаркта миокарда (1 случай), острого нарушения мозгового кровообращения со смертельным исходом (1 случай). Однако авторы отмечают, что связать напрямую развитие данных побочных явлений с применением ПГE1 невозможно, так как у пациентов были сопутствующие заболевания, которые также могли привести к развитию указанных осложнений [6].

Отдаленные результаты применения Вазапростана продемонстрированы в работе Heidrich H. и соавт. Больные, прошедшие курс терапии этим препаратом, наблюдались в течение 2 лет. При повторном исследовании признаков критической ишемии не было у 62 % пациентов, боли покоя возобновились лишь в 2 % случаев [11]. При анализе экономической целесообразности применения препарата было выяснено, что лечение ПГE1 характеризуется меньшими затратами на 1 случай предотвращения ампутации конечности по сравнению с типичной практикой лечения. Так, в результате анализа “затраты/эффективность”, проведенного Российской межрегиональной общественной организацией “Общество фармакоэкономических исследований”, установлено, что при типичной практике лечения затраты на 1 случай предотвращения ампутации конечности составляют 64 тыс. руб. а при лечении Вазапростаном – 46 тыс. [7].

Таким образом, препарат ПГE1 (Вазапростан) вследствие своего положительного влияния на практически все звенья патогенеза критической ишемии может применяться в комплексной терапии данного осложнения у больных СД. Рекомендуемая дозировка составляет 40–80 мкг (в зависимости от тяжести состояния), разведенных в 50–250 мл физиологического раствора. Препарат вводят внутривенно капельно, медленно (!): продолжительность процедуры не должна быть менее 2 часов. Противопоказаниями к применению являются сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда (до 6 месяцев включительно), тяжелые нарушения функции печени. Учитывая антиадренергическое действие препарата и его способность расслаблять гладкую мускулатуру, в т. ч. и сосудистой стенки, Вазапростан следует с осторожностью применять при одновременном приеме гипотензивных препаратов. В случаях сочетанного назначения ПГE1 и антикоагулянтов (как прямых, так и непрямых) следует тщательно контролировать показатели гемостаза.

Лечение критической ишемии конечностей