Стадии аллергической реакции немедленного типа при бронхиальной астме

Классификация

Классификация аллергических реакций, предложенная Н. Gell и R. Coombs, основанная на патогенетическом принципе, получила наибольшее признание.

Эта классификация включает 5 типов аллергических реакций: I — реагиновый (анафилактический), II — цитотоксический, III — иммунокомплексный, IV — клеточно-опосредованный, V — антирецепторный.

I тип — реагиновый (анафилактический), связан с образованием антител с высокой клеточной аффинностью (IgE, lgG4): атопическая бронхиальная астма, поллиноз и др.;

II тип — цитотоксический, связан с образованием антител (IgGl, IgG2, IgG3, IgM) к компонентам клеток: лекарственная аллергия;

III тип — иммунокомплексный, связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG, IgM-антителами и с повреждающим действием комплексов на ткани организма;

IV тип — клеточно-опосредованный (ГЗТ);

V тип — антирецепторный, связан с наличием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны — рецепторам (бета-адренорецепторам, ацетилхолиновым рецепторам и др.).

Одним из ведущих условий назначения больному с бронхиальной астмой аллерген-специфической иммунотерапии является наличие у пациента IgE-опосредованной формы аллергии к этиологически значимым аллергенам. В связи с этим для дальнейшего обсуждения «точек приложения» СИТ (12) целесообразно рассмотреть основные механизмы аллергических реакций немедленного типа (АРНТ).

Аллергические реакции немедленного типа — это опосредованные иммунные реакции.

Формирование АРНТ проходит ряд стадий:

• контакт с аллергеном;
• синтез аллерген-специфических IgЕ;
• фиксация IgЕ на поверхности тучных клеток, повторный контакт с тем же аллергеном;
• связывание аллергена с IgЕ на поверхности тучных клеток;
• высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток;
• действие этих медиаторов на «шоковые» органы и ткани.

Иммунологическая стадия АРНТ (2) включает синтез IgЕ к конкретному аллергену и связывание аллергена с IgЕ на поверхности тучных клеток. Высвобождение медиаторов аллергии — патохимическая стадия АРНТ. Действие этих медиаторов на органы и ткани, по А.Д.Адо (2), — патофизиологическая стадия АРНТ.

При бронхиальной астме можно обнаружить патогенетические механизмы разных типов аллергических реакций. Однако, приступ атопической бронхиальной астмы — результат аллергической реакции немедленного типа.

Патогенез бронхиальной астмы чрезвычайно сложен и не ограничивается только аллергическими реакциями немедленного типа (1 тип), однако они являются основным первоначальным звеном, которое сохраняет свое значение на протяжении всей болезни и требует соответственно направленных терапевтических воздействий (А.Д. Адо 1976-90).

Ведущим звеном патогенеза заболевания является повышенная чувствительность, гиперреактивность бронхов к аэроаллергенам. Аллергическое воспаление, развивающееся в ответ на воздействие аэроаллергенов, чаще всего IgЕ-опосредованно. Воспалительная концепция бронхиальной астмы ставит вопрос о необходимости проведения базисной противовоспалительной терапии.

Лечение бронхиальной астмы имеет свои особенности и должно осуществляться специалистом-аллергологом. Среди разнообразных методов лечения бронхиальной астмы можно выделить методы, направленные на устранение причины заболевания (этиологическое или элиминационное лечение) и на коррекцию патогенетических механизмов болезни (патогенетические методы терапии). К этим методам относится и аллерген-специфическая иммунотерапия (СИТ).

Одним из критериев назначения СИТ является наличие у больного аллергической реакции немедленного типа на причинно-значимый аллерген, опосредованной IgE-антителами.

Большинство природных аллергенов, вызывающих аллергические реакции при ингаляционном поступлении в организм, — полярные соединения с молекулярной массой от 10 до 40 kD. Значительной активностью обладают гликопротеины с М до 40 kD (см. раздел «Аэроаллергены»).

Для синтеза IgE необходимо взаимодействие между макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Макрофаги перерабатывают и представляют аллерген Т-лимфоцитам. В 1966 году группой K.Ishizaka установлена связь реагиновой активности сыворотки крови с иммуноглобулином, отличным от всех известных в то время классов иммуноглобулинов, который был назван — иммуноглобулин Е. Вскоре были получены доказательства, подтверждающие IgE-обусловленность реакций немедленного типа у больных атопическими заболеваниями.

IgE является гамма 1-гликопротеином с коэффициентом седиментации порядка 85 и молекулярной массой около 190 kD. Этот белок имеет высокое содержание углеводов (12%). Молекула IgE состоит из двух легких цепей (каппа или ламбда типа) и двух тяжелых цепей, обозначаемых эпсилон-цепями. Тяжелые цепи имеют в своем составе 550 аминокислотных остатков и мол. массу порядка 72,3 kD.

IgE чувствителен к перевариванию пепсином, в результате которого получается двойной Fab-фрагмент — F(ab’)2, состоящий из двух легких цепей, участка тяжелой цепи, включающего Fd, и аминоконцевой участок Fc-фрагмента.

Тяжелые эпсилон-цепи состоят из одной вариабельной (V) области и четырех константных (С) областей: С (эпсилон) 1, С (эпсилон) 2, С (эпсилон) 3, С (эпсилон) 4. В пределах одной эпсилон-цепи имеется 15 цинстеиновых остатков, 10 из которых образуют по одной дисульфидной связи в каждом из 5 доменов.

Один цистеиновый остаток участвует в связывании эпсилон-цепи с легкой цепью, а два образуют межцепьевые дисульфидные связи в участках до и после С (эпсилон) 2 домена. В пределах С (эпсилон) 1 домена имеется дополнительная внутрицепьевая дисульфидная связь, в образовании которой принимают участие два оставшиеся из названных цистеиновых остатков.

В пределах каждой тяжелой эпсилон-цепи имеется 6 боковых олигосахаридных цепочек. Три из них расположены в С (эпсилон) 1, одна — в С (эпсилон) 2 и две — в С (эпсилон) 3 доменах. Функция этих олигосахаров до сих пор остается невыясненной.

Как и другие классы иммуноглобулинов, IgЕ может быть гетерогенен. Существует не менее 2-х подклассов IgЕ. Важно также, что IgЕ, синтезируемый лицами с атопическими заболеваниями, может быть функционально отличным от IgЕ здоровых лиц.

Эффекторные свойства IgЕ характеризуются признаками, некоторые из которых используются при разработке диагностических тест-систем по определению уровней сывороточного IgЕ. Наиболее характерным свойством является его способность фиксироваться на мембранах определенных типов клеток (тучных, базофилах), что и лежит в основе процесса сенсибилизации организма. При разработке тест-систем для определения IgЕ в сыворотке крови больного используют указанную «тропность» IgЕ по отношению к так называемой твердой фазе (мембране), роль которой выполняет в данном случае активированный полимер. Последующая индикация комплекса «IgЕ-аллерген» позволяет выявить количественный показатель комплексов с индикатором (ФГА, J-125, хемолюминесцентные красители).

Анализ механизмов специфической иммунотерапии требует рассмотрения некоторых молекулярных механизмов IgЕ-опосредованных аллергических реакций. В связи с этим накопленный в последнее время фактический материал по клеточным и гуморальным реакциям, участвующим в процессе формирования гиперчувствительности немедленного типа, определяет основные направления поиска эффективных способов лечения аллергии.

Выявленная недавно так называемая дихотомия Т-хелперов на клетки подклассов Тh1 и Тh2 играет важную роль в понимании механизмов аллергических реакций и антиаллергической патогенетической терапии.

Показано, что под влиянием антигенной стимуляции клетки вырабатывают определенные наборы цитокинов, обладающих специализацией в реализации аллергического ответа. Так называемые, воспалительные хелпе-ры — Тh1 — связаны с развитием преимущественно клеточного иммунного ответа, в то время как Тh2 — хелперные клетки — с развитием гуморального иммунного ответа. В настоящее время показана значимость соотношения в дихотомии Тh1/Тh2 для аллергических процессов.

При аллергическом процессе это соотношение можно оценить как Тh1 < Тh2. В случае эффекта СИТ и выздоровления пациента это соотношение, по-видимому, должно составить Тh1 > Тh2. Известно, что маркерными цитокинами для Тh1 являются интерферон гамма и ИЛ-2, для Тh1: ИЛ-4,5 и 10. Следовательно, и показатели уровней указанных цитокинов в процессе СИТ могут в известной мере быть критериями позитивных сдвигов в лечении.

Схематично индукцию IgЕ можно представить следующим образом: антиген-представляющие клетки осуществляют процессинг аллергена до пептидных компонентов и представляют их (Т-клеточные эпитопы) на молекулах 11 класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеткам, которые распознают комплекс «пептид-МНС» при помощи Т-клеточного рецептора ТСR-путем родственного распознавания. Происходит активация Т-клеток, стимуляция IL-4 и других цитокинов.

Кроме МНС-ТСR-взаимодействия необходим другой сигнал, осуществляемый взаимодействием молекулы СD40 на В-клетках и лиганда СD40L, экспрессированного на Т-клетках. Для проявления IgЕ стимулирующей активности IL-4 необходимо контактное взаимодействие В- и Т-лимфоцитов. Прямой контакт с Т-хелпером, в основе которого лежит взаимодействие СD40 и СD40L. Этот тип взаимодействия относится к кооперации Т-хелперов и В-лимфоцитов. При Т-В-кооперации имеется двусторонняя направленность сигналов (см.табл.1).

Направляющим является сигнал от Т- к В-клетке. В осуществлении такого типа кооперации основная роль принадлежит взаимодействию двух пар молекул: СD40 В-клеток и СD40L (СD154) Т-клеток. Сигнал, передаваемый в В-лимфоцит через молекулу СD40, обусловливает основное — взаимодействие Т- и В-клеток, в том числе через цитоплазматический белок CRAF-1 (CD40 receptor associated factor). Этот белок перекрестно сшивает цитоплазматические участки CD40. Это приводит к включению в В-лимфоцитах переключение синтеза на IgE.

Данный сигнал является обязательным для перехода синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой, который реализуется при действии IL-4. После переключения на IgE-синтез генетически опосредованный уровень аллергических антител поддерживается при участии ряда других факторов (ИЛ-5, ИЛ-6). Наиболее значимым этапом в запуске синтеза IgE является взаимодействие молекулы CD40 на В-клетках с ее лигандом CD40L, представленным на Т-клетках.

Плазматические клетки, вырабатывающие IgE, локализуются в собственной пластинке слизистых, в лимфоидной ткани дыхательных путей и ЖКТ. IgE прочно связывается с рецепторами к Fc-фрагменту на поверхности тучных клеток и сохраняются здесь до 6 недель. Связывание IgE с тучными клетками приводит к следующему: любой контакт с аллергеном приведет к общей активации тучных клеток и анафилактической реакции. При этом происходит активация синтеза этого иммуноглобулина в организме больного, активация комплемента по альтернативному пути с образованием факторов хемотаксиса, например, анафилатоксинов С3а, С4а, С5а.

В результате взаимодействия IgE и аллергена на поверхности тучной клетки в процессе АРНТ из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. При IgE-зависимой активации аллерген должен соединиться с двумя молекулами IgE на тучной клетке. Наиболее значимые медиаторы гранул тучной клетки: гистамин, факторы хемотаксиса (анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов, гепарин, лейкотриены В4, С4, D4, Е4, простагландины (ПГ) D2, I2, Е2, F2 а, фактор активации тромбоцитов, некоторые цито-кины (интерлейкины 1 -2, -3, -4, -5 и др.).

Действуя на разные органы и ткани, медиаторы вызывают следующие эффекты: сокращение гладких мышц бронхов, расширение мелких и крупных сосудов, стимуляцию секреторной активности желез и др.

АРНТ лежат в основе атопических заболеваний, среди которых можно назвать атопическую бронхиальную астму, формирующуюся в ответ на воздействие пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и др. факторов окружающей среды.

Таблица 1. Схема индукции IgЕ (по И.С.Гущину, 2000)

Иммуногенетические механизмы играют важную роль в аллергическом ответе на аллергоопасные факторы окружающей среды. Однако, как известно, аллергенные свойства у пыльцы разных видов растений не являются одинаковыми. Пыльца одних видов обладает более выраженной, в сравнении с пыльцой других видов, сенсибилизирующей активностью.

В связи с этим требуется анализ взаимосвязи структуры аллергенов и их способности стимулировать в организме аллергический ответ.

По-видимому, об этилогической значимости какого-либо фактора окружающей среды в формировании конкретной аллергопатологии можно судить, руководствуясь следующими показателями воздействия этого фактора на организм больного:

• имеет место контакт больного в окружающей среде с причинно-значимым аллергеном;
• имеет место аллергический ответ на этот фактор (аллерген);
• получен высокий показатель эффективности СИТ данным аллергеном (табл. 2).

Хутуева С.X., Федосеева В.Н.

Опубликовал Константин Моканов