Синдромы при пернициозной анемии

Пернициозная анемия – нарушение красного ростка кроветворения, обусловленное недостатком в организме цианокобаламина (витамина В12). При В12-дефицитной анемии развивается циркуляторно-гипоксический (бледность, тахикардия, одышка), гастроэнтерологический (глоссит, стоматит, гепатомегалия, гастроэнтероколит) и неврологический синдромы (нарушение чувствительности, полиневриты, атаксия). Подтверждение пернициозной анемии производится по результатам лабораторных исследований (клинического и биохимического анализа крови, пунктата костного мозга). Лечение пернициозной анемии включает сбалансированную диету, внутримышечное введение цианокобаламина.

Общие сведения

Пернициозная анемия – разновидность мегалобластной дефицитной анемии, развивающаяся при недостаточном эндогенном поступлении или усвоении в организме витамина В12. «Пернициозная» в переводе с латинского означает «опасная, гибельная»; в отечественной традиции такая анемия раньше называлась «злокачественным малокровием». В современной гематологии синонимами пернициозной анемии также служат В12-дефицитная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера. Заболевание чаще возникает у лиц старше 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Распространенность пернициозной анемии составляет 1%; вместе с тем, дефицитом витамина В12 страдает около 10% пожилых людей в возрасте старше 70 лет.

Причины пернициозной анемии

Симптомы пернициозной анемии

Диагностика пернициозной анемии

Лечение пернициозной анемии

Что лежит в основе пернициозной анемии?

Историческая справка

В 1855 году Томас Аддисон описал смертельную идиопатическую анемию, которая в 1872 году получила название злокачественная анемия Аддисона-Бирмера. В течение последующих десятилетий сложилось общепринятое мнение о том, что пернициозная анемия являлась результатом вредного влияния, бактериального или грибкового. Популярная концепция заключалась в том, что вредный агент вызывал чрезмерное разрушение эритроцитов.

Клинические исследования впоследствии установили, что пернициозная анемия была больше, чем расстройство эритроцитов.

Клинические исследования впоследствии показали, что пернициозная анемия связана не только с недостатком эритроцитов.

В 1920-х годах были опубликованы два важных открытия:

• патологоанатом Джордж Уиппл и его коллега доказали, что анемия может быть результатом дефицита питательных веществ;
• два клинических исследователя Джордж Майнот и Уильям Мерфи разработали специальную диету, которая могла бы обратить вспять патологию и излечить пациентов.

Это был огромный прорыв, потому что 1-2 % людей старше 50 лет, прежде всего северно-европейского происхождения, страдали от этой смертельной болезни.

Эти важные открытия дали толчок другим исследованиям в ближайшие десятилетия. В частности, Уильям Касл выявил сложные патофизиологические механизмы, лежащие в основе этого типа анемии. Заключения учёного позволили найти новые более эффективные и доступные методы лечения.

Патогенез пернициозной анемии

Термин «пернициозная анемия» является синонимом мегалобластной анемии. Эта форма малокровия возникает, когда эритроциты не созревают должным образом из-за недостатка витамина В12. Они становятся слишком большими и не могут выполнять свою функцию. Такие клетки называются мегалобластами.

В настоящее время термин «пернициозная анемия» употребляется, когда мегалобластная анемия вызвана дефицитом витамина B12 из-за отсутствия фактора Касла (внутреннего фактора — ВФ).

Что такое фактор Касла?

Витамин B12 может абсорбироваться, только если он связан с фактором Касла. Внутренняя полость желудка выстлана толстой слизистой оболочкой. Эта оболочка содержит железы, производящие желудочный сок.

Слизистая оболочка в нижней части желудка содержит париетальные клетки. Эти клетки продуцируют соляную кислоту и фактор Касла. В начальной части тонкого кишечника (двенадцатиперстной кишке) B12 связывается с ВФ. Этот комплекс перемещается через тонкую кишку к её последней части, подвздошной кишке, где он связывается с рецепторами. Там B12 транспортируется через стенку кишечника в кровь, связанный с транскобаломином, транспортным белком, который переносит витамин в ткани и в клетки, где он превращается в метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Дефицит ВФ при ПА может быть вызван двумя механизмами:

• прогрессирующим разрушением и возможной потерей париетальных клеток, что приводит к уменьшению производства ВФ;
• наличием блокирующих антител, которые препятствуют связыванию В12 и ВФ.

Антитела против ВФ встречаются только в случае ПА. Присутствие антител против париетальных клеток является прогностическим для аутоиммунного гастрита, что в конечном итоге может привести к анемии.

Антитела против ВФ принадлежат к типу IgG, они встречаются у 50-70 % людей с ПА.

Присутствие антител против ВФ свидетельствует о наличии ПА. Однако их отсутствие не исключает этот диагноз.

Почему развивается болезнь Аддисона-Бирмера?

Экзогенные причины

Недостаточное потребление B12

Не менее 3 мкг — ежедневная потребность организма в витамине В12. Поскольку B12 присутствует во многих пищевых продуктах, его дефицит из-за диеты встречается редко. Однако это происходит в случаях экстремальных ограничений (например, у строгих вегетарианцев), когда не потребляются продукты животного происхождения.

У детей мегалобластная анемия из-за недостаточного потребления B12 может появиться на 1-м году жизни, когда младенцев кормят грудью матери, придерживающиеся вегетарианского питания или имеющие пернициозную анемию.

Приём некоторых медикаментов

Многие препараты нарушают абсорбцию В12 в подвздошной кишке, но редко являются причиной симптоматического дефицита витамина B12, потому что они не принимаются достаточно долго, чтобы его запасы были истощены.

Такие агенты включают:

• закись азота;
• холестирамин;
• пара-Аминосалициловую кислоту;
• неомицин;
• метформин;
• фенформин;
• колхицин.

Эндогенные причины

Отсутствие внутреннего фактора

Снижение абсорбции B12 из ЖКТ при ПА является результатом аутоиммунного процесса, при котором иммунная система организма атакует слизистую желудка. Аутоиммунные клетки нападают на ВФ, в результате снижается его концентрация в желудочном соке.

Врождённый дефицит ВФ является редким аутосомно-рецессивным расстройством, т. е. возникает, когда оба родителя являются носителями мутировавшего гена. Дефицит обусловлен либо отсутствием желудочного ВФ, либо секрецией функционально ненормального ВФ. Заболевание отличается от типичной пернициозной анемии взрослых тем, что желудочная кислота секретируется нормально, а ткани желудка остаются здоровыми.

Операции на желудке также могут привести к дефициту ВФ.

Недостаточность поджелудочной железы иногда приводит к нарушению работы внутреннего фактора.

Нарушение абсорбции в кишечнике

ПА иногда возникает, когда В12 не абсорбируется должным образом в тонком кишечнике. Причины следующие:

• слишком большое количество патогенных бактерий в тонком кишечнике. Бактерии потребляют доступный им B12 до того, как тонкая кишка сможет его поглотить;
• заболевания, которые мешают всасыванию B12. Одним из примеров является целиакия (аутоиммунная непереносимость глютена). Другая патология — болезнь Крона (воспалительное заболевание кишечника). ВИЧ также может влиять на абсорбцию B12;
• хирургическое удаление части или всего тонкого кишечника;
• заражение ленточными червями. Ленточный червь поглощает B12.

Отсутствие транскобаламина

Недостаток транспортного белка является редкой причиной болезни Аддисона-Бирмера. Врождённый дефицит наследуется по аутосомно-рецессивному типу, он приводит к неспособности поглощать и транспортировать B12.

Группы риска

Пернициозная анемия чаще встречается у людей северного и африканского происхождения, чем у других этнических групп.

Пожилые люди также подвержены большему риску заболевания. Это происходит главным образом из-за недостатка желудочного сока и ВФ.

Пернициозная анемия также может возникать у молодых людей и других групп населения. У человека повышенный риск развития ПА в следующих случаях:

• наличие членов семьи, перенёсших ПА;
• удалена часть желудка;
• наличие аутоиммунного расстройства, которое затрагивает эндокринные железы, такие как болезнь Аддисона, диабет типа 1, болезнь Грейвса;
• полное исключение из рациона продуктов животного происхождения.

Основные симптомы пернициозной анемии

При определении симптомов пернициозной анемии следует иметь в виду три фактора:

• симптомы развиваются на протяжении многих лет, поэтому многие пациенты приписывают проявления болезни возрасту или слишком занятому образу жизни;
• симптомы различаются по степени тяжести от пациента к пациенту. И у некоторых пострадавших будут присутствовать все или почти все проявления, в то время как у других их будет только несколько;
• многие из симптомов связаны с широким спектром других заболеваний, которые также затрагивают пациентов с ПА.

Неспецифические проявления

Они таковы:

• одышка;
• чрезмерная утомляемость;
• затуманенное сознание;
• неуклюжесть/отсутствие координации;
• хрупкие, шелушащиеся ногти и сухая кожа;
• потеря веса на 5-7 кг;
• субфебрильная лихорадка.

Воздействие болезни на сердце

Сердцу требуется много усилий, чтобы качать кровь по организму человека, страдающего пернициозной анемией. Добавленный стресс часто может быть причиной сердечных шумов, нерегулярного сердечного ритма, быстрого сердечного ритма, увеличения сердца и, в крайнем случае, сердечной недостаточности.

Недостаток B12 может также приводить к проблемам с сердцем, поскольку происходит повышение уровня гомоцистеина. Это химическое вещество, которое приводит к накоплению жировых отложений в кровеносных сосудах вокруг сердца, тем самым увеличивая риск развития инфаркта миокарда.

Проявления со стороны ЖКТ

У приблизительно 50% пациентов наблюдается гладкий язык с потерей сосочков. Это обычно наиболее заметно по его краям. Язык может быть болезненным и красным. Возможно ощущение горения на передней трети языка. Эти симптомы могут быть связаны с изменениями вкуса и потерей аппетита.

Возможны запоры, обусловленные мегалобластическими изменениями клеток слизистой оболочки кишечника.

Нередко возникают неспецифические симптомы со стороны ЖКТ, они включают:

• анорексию;
• тошноту;
• рвоту;
• изжогу;
• метеоризм;
• чувство сытости.

Неврологические симптомы

Наиболее распространенные проявления включают:

• парестезия (на коже ощущение онемения, покалывания и «ползания мурашек»);
• слабость;
• неуклюжесть;
• неустойчивую походку.

Последние два симптома ухудшаются в темноте, потому что они отражают потерю проприоцепции (ощущения положения частей собственного тела).

Диагностические критерии пернициозной анемии

Диагноз основывается на физикальном осмотре, истории болезни и дальнейших диагностических исследованиях. Врачи проводят тесты для определения причины заболевания, идентификации формы анемии и установления тяжести состояния.

Общеклинические исследования

Существует ряд лабораторных тестов, которые помогают диагностировать пернициозную анемию, а также выявить другие причины дефицита B12.

Эти тесты включают:

• клинический анализ крови;
• исследование мазка крови под микроскопом;
• измерение уровня витамина B12 в крови;
• тесты на наличие аутоантител к внутреннему фактору или клеткам слизистой желудка;
• измерение уровня железа и трансферрина (переносчика железа) в крови;
• измерение уровня фолиевой кислоты (который часто снижается, когда количество B12 низкое);
• измерение уровня метилмалоновой кислоты (ММК) и гомоцистеина, оба из которых могут быть чувствительными индикаторами дефицита B12;
• тест Шиллинга показывает, насколько хорошо организм может поглощать B12. В настоящее время используется редко.

Миелограмма

Это расшифровка результатов анализа ткани костного мозга. Данное исследование показывает, здоров ли костный мозг пациента и производит ли он достаточное количество эритроцитов.

При пернициозной анемии клетки костного мозга, которые превращаются в клетки крови, имеют больший размер, чем обычно.

Консультации узких специалистов

Терапевт или педиатр обычно диагностирует и занимается лечением ПА.

Врачи других специализаций могут участвовать в ведении пациента, в их числе:

• невролог;
• кардиолог;
• гематолог;
• гастроэнтеролог.

Лечение пернициозной анемии

Цели лечения включают:

• устранение анемии и связанных с ней симптомов путём увеличения уровня B12 в организме;
• предотвращение осложнений;
• обеспечение непрерывного ухода и поддержки, чтобы пациенты могли вести нормальной, здоровый образ жизни;
• лечение основной причины анемии (если это возможно).

Витамин В12, как основной препарат для лечения

Медикаментозная терапия

Пернициозная анемия обычно легко лечится инъекциями витамина B12.

Кобаламин доступен в растворе для инъекций в дозах от 100 до 1000 мкг. Большинство инъекционных доз, превышающих 50 мкг, быстро выводятся с мочой. Таким образом, когда начинается терапия, рекомендуются повторные дозы для пополнения запасов в организме.

Рекомендуется несколько схем терапии. Один режим предполагает ежедневное подкожное введение В12 в течение первой недели. Если последующие анализы подтверждают успешность терапии, дозы вводят два раза в неделю в течение ещё 4-5 недель. Далее 100 мкг необходимо вводить ежемесячно подкожно или внутримышечно на протяжении всей жизни. Альтернативный режим подразумевает еженедельные инъекции 1000 мкг B12 в течение 5-6 недель с последующими ежемесячными инъекциями.

Некоторые исследования показали, что адекватная терапия может проводиться перорально (250-1000 мкг в день) после первоначальных парентеральных (минуя ЖКТ) нагрузочных доз. Даже при полном отсутствии внутреннего фактора поглощается около 1% пероральной дозы.

Диета

Пациенты с ПА должны проконсультироваться с диетологом по вопросу выбора и приготовления продуктов питания.

В рацион необходимо включить:

• молочные продукты;
• яйца;
• морепродукты;
• мясо домашней птицы;
• достаточное количество овощей и фруктов.

Коррекция состояний, приведших к пернициозной анемии

Пациентам, у которых дефицит кобаламина обусловлен заболеваниями, связанными с кишечником или поджелудочной железой, может потребоваться дополнительная терапия. Сюда входит лечение воспалительных заболеваний кишечника, гельминтоза, панкреатита.

Прогноз

Ранее болезнь имела название «злокачественная анемия», так как была фатальной до выяснения её причины. Появление мегалобластных клеток приводило многих к предположению, что это опухолевое заболевание.

В настоящее время раннее распознавание и лечение пернициозной анемии обеспечивает нормальное и обычно не осложнённое течение жизни.

Возможные осложнения

Отсроченное лечение приводит к прогрессированию анемию и неврологическим осложнениям. Если болезнь не лечить на ранней стадии, неврологические осложнения могут стать постоянными. Тяжелая анемия может вызвать застойную сердечную недостаточность.

Хотя приём В12 устраняет основные симптомы, это не излечивает атрофический гастрит, который может прогрессировать до рака желудка.

Также у людей с ПА повышенный риск развития следующих патологий:

• рак миндалин;
• рак пищевода;
• рак тонкого кишечника;
• рак печени;
• миелома (раковая болезнь крови);
• острый миелоидный лейкоз;
• миелодиспластический синдром (болезнь крови).

Профилактика болезни Аддисона-Бирмера

Пернициозная анемия развивается в результате аутоиммунного процесса в организме и не может быть предотвращена. Воздействие пернициозной анемии на организм можно предотвратить путём приёма B12 в виде инъекций.

Другие причины дефицита B-12, такие как ЖКТ-заболевания или хирургические вмешательства, можно предотвратить только в той степени, в какой эти самые причины могут быть предотвратимы.

Заключение

Люди могут жить здоровой, нормальной жизнью, если их состояние хорошо контролируется. Тем не менее, они должны следовать рекомендациям по лечению и регулярно обследоваться. Если развиваются осложнения, их необходимо лечить. Важно незамедлительно обратиться к врачу, при обнаружении изменений в своём состоянии или появлении симптомов, а не игнорировать их.