Симвастатин для лечения атеросклероза

Факторы, способствующие прогрессированию атеросклероза, известны давно, и вот уже на протяжении многих лет с ними ведется неустанная борьба, эффективность которой подтверждена многочисленными исследованиями. Это не только попытки убедить население отказаться от курения, но и борьба с избыточным весом, повышенными цифрами артериального давления (АД), нарушениями углеводного обмена, гиподинамией и т.д.
Известно, что риск развития ССЗ у курящих примерно в 2–3 раза выше, чем у некурящих. По данным ряда исследований, курение прежде всего ассоциируется с дисфункцией эндотелия, являющейся пусковым фактором развития и прогрессирования атеросклероза. Кроме того, курение приводит к снижению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышает уровень фибриногена и адгезию тромбоцитов [3].
К числу наиболее значимых и в то же время наиболее легко модифицируемых факторов риска (ФР) атеросклероза и ИБС относится ожирение. Ожирению сопутствует ряд дислипидемий, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышение уровня апопротеина В (апо–В) и мелких, плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [4,5]. При ожирении также отмечается снижение активности различных как тканевых, так и плазменных липопротеиновых липаз, повышается уровень фибриногена. Некоторые авторы находят связь ожирения с уровнем липопротеина а (малое) и С–реактивного белка. В настоящее время получены убедительные данные о том, что ожирение является не только независимым ФР сердечно–сосудистых заболеваний, но и одним из звеньев, возможно, пусковым механизмом других ФР, таких как АГ, гиперлипидемия, инсулинорезистентность и сахарный диабет [4,6].
Риск возникновения клинических проявлений атеросклероза у лиц с АГ в 3–4 раза выше в сравнении с пациентами без сопутствующей артериальной гипертензии. По–видимому, высокое артериальное давление (высокое пульсовое давление) оказывает повреждающее действие на эндотелий артериальных сосудов. Кроме того, известно, что АГ ассоциируется с нарушением функции эндотелия. Эти изменения могут иметь решающее значение в повреждении эндотелиальной стенки и пропитывании липидами интимы крупных сосудов [3,7].
При нарушении углеводного обмена характерен процесс гликозилирования ЛП с образованием модифицированных ЛПНП и ЛПВП. Кроме того, сами необратимые конечные продукты гликозилирования белков активируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), в том числе и ЛПНП. Как и модифицированные ЛП, образующиеся в результате ПОЛ, гликозилированные ЛПНП отличаются меньшим сродством к специфическим В– и Е–рецепторам гепатоцитов, что способствует уменьшению скорости элиминации ЛП [3,8].
Таким образом, все вышеупомянутые факторы вносят свой вклад в нарушение липидного обмена – фактора риска развития атеросклероза номер один.
На сегодняшний день «золотым стандартом» лечения ИБС является назначение липидкорректирующих медикаментозных препаратов, к которым относятся статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, омега–З полиненасыщенные жирные кислоты и антиоксиданты. Наиболее широкое распространение из них получили статины.
Эффективность данного класса препаратов бесспорна. Проспективный мета–анализ данных о 90056 пациентах – участниках 14 рандомизированных исследований статинов, свидетельствует о том, что снижение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) достоверно уменьшает частоту возникновения ИБС и других основных сердечно–сосу­дистых событий [9,10].
Механизм действия статинов заключается в мощном конкурентном ингибировании фермента 3–гидрокси–3–ме­тилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ–КоА–ре­дуктазы), который участвует в синтезе холестерина печеночной клеткой на самых ранних стадиях этого процесса. В результате снижается синтез холестерина гепатоцитами и его содержание в клетках, что приводит к компенсаторному повышению числа ЛПНП–рецепторов, а также к усиленному захвату и утилизации ХС ЛПНП, циркулирующих в крови. Повышает­ся метаболизм и других липопротеидов, содержащих белок апо–В, который распознается активированными ЛПНП–рецепторами гепатоцитов [3].
Кроме того, ингибиторы ГМК–КоА–редуктазы уменьшают этерификацию холестерина в клетках различных тканей, в том числе в энтероцитах, гепатоцитах и клетках сосудистой стенки. Это приводит к снижению всасывания холестерина в кишечнике, уменьшение секреции ЛПОНП, наполнения макрофагов липидами, образования пенистых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток, а также к нормализации повышенной агрегации тромбоцитов. В результате происходит уменьшение размеров и стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшается вероятность их разрыва и пристеночного тромбообразования [А.Я. Ивлева, 1998] [3].
Таким образом, препараты группы статинов наиболее эффективно снижают уровень ХС ЛПНП. В зависимости от дозы статины способны снизить уровень этого липопротеина до 65%. Каждое удвоение дозы препарата приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Под влиянием лечения уменьшается так же содержание апо–А и апо–Е (на 15–25%). Статины в незначительной степени влияют на уровни ТГ и ХС ЛПВП. Как правило, они снижают уровень ТГ на 10–15% и повышают уровень ХС ЛПВП на 8–10%. По данным многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, при длительном применении ингибиторов ГМГ–КоА–ре­дуктазы наблюдается достоверное снижение смертности от ИБС (на 42%), общей смертности (на 30%) и уменьшение риска частоты нефатальных коронарных событий (на 34%) [3,12].
Статины хорошо переносятся, однако иногда их прием может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) на фоне приема статинов отмечается лишь у 1–5% больных. Редко (0,1–0,5%) наблюдаются миопатия и миалгия, которые сопровождаются повышением уровня КФК в 10 раз и требуют отмены препарата [11].
Статины различают по способу их получения: так, ловастатин, симвастатин и правастатин являются природносинтезированными соединениями, получаемыми из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибков, в то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются синтезированными препаратами.
Пожалуй, симвастатин – наиболее изученный препарат из всего класса статинов. По результатам Сканди­нав­ского исследования 4S, впервые была показана возможность значительного снижения сердечно–сосуди­стой (–42%) и общей (–30%) смертности у больных с высоким уровнем ХС, перенесшим ИМ, которые в течение 5 лет получали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут. В крупном исследовании HPS, в которое было включено 20526 пациентов, при лечении симвастатином 40 мг/сут. в течение 5 лет было показано достоверное снижение частоты общей смертности, нефатальных и фатальных ИМ, всех типов инсульта, операций реваскуляризации у разных категорий пациентов вне зависимости от исходного уровня общего холестерина (ОХС), пола и возраста [12].
Симвастатин рекомендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут., с последующим увеличением дозы до 40 мг/сут. Применение симвастатина в дозе 80 мг/сут. возможно лишь у больных с выраженной гиперхолестеринемией с соблюдением мер предосторожности из–за опасности развития некоторых побочных эффектов, в частности – миопатии, желательно под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения высоких доз статинов. Практика показала, что доза симвастатина 10 мг/сут. не обладает достаточным гиполипидемическим эффектом, поэтому назначение данной дозировки нецелесообразно [12].
Симвастатин достаточно хорошо изучен и в российских исследованиях. Большое число опубликованных результатов исследований посвящено оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Вазилип® (КРКА). Так, в открытом исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7±0,2 года, в течение 8 недель приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут. наблюдали снижение ОХС на 22,7%, ЛПНП на 26,7% и триглицеридов (ТГ) на 24%, что сопровождалось уменьшением риска развития ССО на 33% [С.А. Шальнова, А.Д. Деев 2007].
Положительное влияние Вазилипа в дозе 5–10 мг/сут. на морфофункциональные параметры сердца и вазодилатирующую функцию эндотелия было показано в исследовании Г.Г. Еремушкина с соавт. у пациентов c ИБС в возрасте 75,4±2,2 года. Применение Вазилипа cопровождалось достоверным улучшением эхокардиографических показателей (уменьшение размеров и объема левого желудочка (ЛЖ), увеличение фракции выброса ЛЖ). Назначение Вазилипа в дозе 10–20 мг в течение 24 месяцев у больных с цереброваскулярной патологией (n=210) в исследовании Э.А. Мель­ник с соавт. привело к достоверному снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, что сопровождалось достоверным улучшением когнитивной функции у этих больных по шкале MMSE.
В работе О.М. Драпкиной с соавт. продемострировано достоверное снижение гиперлипидемии при применении Вазилипа в дозе 20 мг/сут. у больных с жировым гепатозом и сопутствующей дислипидемией (n=30). Через 12 месяцев терапии Вазилипом достоверно снизились уровни ОХС на 17,5%, ТГ на 26,3%, ХС ЛПНП на 27,8%. Переносимость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени была хорошей.
В исследовании Л.Г. Гоноховой назначение Вазилипа в дозе 10–20 мг/сут. в течение 12 недель у больных СД 2 типа привело к достижению целевых уровней ОХС, ХС ЛПНП у 60% больных. Вазилип хорошо переносился больными, нежелательные явления со стороны ЖКТ были минимальными и не потребовали прекращения лечения [12].
Исследование биоэквивалентности документально доказало полное соответствие Вазилипа оригинальному симвастатину, о чем свидетельствовало практически полное соответствие кривых равновесных концентраций активного вещества в плазме крови. Это позволило разработчикам препарата получить сертификат соответствия Европейской фармакопеи. Он зарегистрирован FDA в США – стране–произ­водителе оригинального симвастатина, а метод синтеза симвастатина, использованный при производстве Вазилипа, получил патентную защиту в США [13].
Таким образом, Вазилип является проверенным лекарственным препаратом, в эффективности которого успели убедиться не только исследователи, но и практикующие врачи. Четкое соблюдение рекомендаций по назначению препарата позволит достичь целевых показателей ОХС и ХС–ЛНП, снизить уровень ТГ и повысить содержание ХС–ЛВП.

Литература
1 Галявич А.С. Нарушение обмена жирных кислот при атеросклерозе и возможности его коррекции/ А.С. Галявич., Л.Р. Салахова // Кардиология, 2006г. – №12 – С. 36–39.
2. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно–сосудистых заболеваний/Р.Г. Оганов// Качество жизни. Медицина, 2003г. – №2.
3. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно–сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. – М.: Бином, 2003. – 856 с.
4. Халтаева Е.Д. Избыточная масса тела как фактор риска ишемической болезни сердца./ Е.Д Халтаева., Н.Г. Халтаев// Бюлл ВКНЦ АМН СССР, 1983г. – № 1. –С. 66–69.
5. Van Gaal L.F, Zhang A., Steijaert M.M. et al. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation/ L.F. Van Gaal, A. Zhang, M.M. Steijaert et al //. Int J Obesity, 1995. – №19. – P. 521–526.
6. Метаболический синдром / под ред. Г.Е. Ройтберга. – М.: МЕДпресс–информ, 2007. – 224 с.
7. Гуревич В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза// Болезни сердца и сосудов, 2006г. – №4 – С. 4–7.
8. Оруджева С.А. Оценка функциональных резервов сердечно–сосудистой системы у больных сахарным диабетом. Опасности анестезии и возможности анестезиологического обеспечения больных с гнойно–некротическими формами синдрома диабетической стопы / С.А. Оруджева, А.А. Звягин // Новости анестезиологии и реаниматологии. – 2006. – №3. – C. 1–19.
9. Baigent C. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaborators./C. Baigent//Lancet, 2005 –№366. – P. 1267–1278.
10. Кобалава Ж.Д. Безопасность статинов: реальное и надуманное/ Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, Е.К. Шаварова.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007. – Т.6 – №2 – С. 105–112.
11. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеоросклероза. Краткие Российские роекомендации. Москва, 2005г.
12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр, Москва 2009.
13. Морозов С.Ю. Применение симвастатина для лечения и профилактики ишемической болени средца/ С.Ю. Морозов // РМЖ, 2009. – Т. 17. – № 8. – С. 606–609.