Подходы к лекарственной коррекции анемий

Основой патогенетической терапии ЖДА является применение препаратов железа внутрь. При этом необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа составляла 100–300 мг [Charl­ton R.W., 1964; Идельсон Л.И., 1985]. В связи с этим при выборе препарата железа и определении его суточной дозировки следует ориентироваться не только на общее содержание в нем соли железа, но и на количество элементарного железа, содержащегося в данном препарате [Geisser P, 1997]. Для повышения биодоступности и улучшения переносимости железа следует соблюдать следующие принципы: поддержание железа в двухвалентном состоянии, использование «носителей», усиление гемопоэза, утилизации и абсорбции железа, замедление всасывания и обеспечение независимости от pH среды и активности ферментов, задействование специальных рецепторов для абсорбции Fe3+ в виде комплексов.
Под нашим наблюдением находилось 83 человека (22 мужчины и 61 женщина) в возрасте от 17 до 92 лет (средний возраст – 57,7±1,4 года).
В среднем по группе уровень гемоглобина был снижен до 87,8±0,4 г/л, средняя длительность анемии составила 1,5±0,1 года. Причинами анемии послужили: острая или хроническая кровопотеря в 54,3% случаев, нарушение всасывания в 28,3%, другие или комбинированные причины в 17,3% случаев.
Анемия послужила причиной госпитализации у 10 больных, явилась осложнением основного заболевания у 28 человек и у 45 пациентов была обнаружена как случайная находка в процессе обследования по поводу заболевания, послужившего причиной госпитализации.
Причинами острой или хронической кровопотери были: в 22 (26,5%) случаях мено– и метроррагии, у 12 (14,5%) пациентов хронический кровоточащий геморрой, у 7 (8,4%) больных кровотечение из язвы 12–перстной кишки, у 2 (2,4%) пациентов грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и по 1 (1,2%) случаю кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, длительно существующая цистостома по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы с макрогематурией.
Нарушение всасывания железа было результатом синдрома раздраженной толстой кишки у 17 (20,5%) больных, резецированного желудка по поводу язвенной болезни – у 4 (4,8%) пациентов, атрофического гастрита – в 1 (1,2%) случае.
Анемия отмечалась на фоне вегетарианства (1 случай, 1,2%), в разные сроки после родов (2 случая, 2,4%) и при комбинации различных причин (у 10 пациентов, 12,1%).
Сопутствующей патологией в большинстве случаев (62 пациента, 75%) были заболевания сердечно–сосудистой системы с признаками недостаточности кровообращения (не выше I стадии по классификации Стра­же­ско – Василенко): ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ревматический митральный порок сердца.
Все пациенты случайным методом были разделены на 3 группы, которым назначались разные антианемические препараты: ферроплекс (ФП), Ферро–Фольгамма® (ФФ) и сорбифер дурулес (С) (табл. 1).
Для всех пар различия считались достоверными при р<0,1.
Пациенты 1–й группы получали ферроплекс (Венгрия), выпускающийся в драже, содержащих железа сульфат (50 мг или 10 мг элементарного железа) и кислоту аскорбиновую (30 мг). Суточная доза составляла 8 драже, которые назначали за 30–40 мин. до еды. Пациенты 2–й группы получали Ферро–Фольгамму® (Германия). Препарат выпускается в капсулах, содержащих железа сульфат (112 или 37 мг элементарного железа), кислоту фолиевую (5 мг), цианокобаламин (10 мкг), кислоту аскорбиновую (100 мг). Препарат назначали в дозе 3 капсулы в сутки за 30–40 мин. до еды. Больные 3–й группы получали Сорбифер Дурулес (Венгрия). Препарат выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, которые содержат железа сульфат (320 или 100 мг элементарного железа) и кислоту аскорбиновую (60 мг). Сорбифер Дурулес назначали в дозе 2 таблетки в сутки за 30–40 мин. до еды. Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что сформированные группы были однородными по тяжести анемии и выраженности нарушений обмена железа. Каждое обследование включало анализ жалоб пациента, оценку объективных клинических признаков анемии, определение уровня гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя, определение показателей обмена железа: сывороточного железа, ферритина сыворотки, ферритина эритроцитов, трансферрина, насыщения трансферрина железом, общей железосвязывающей способности сыворотки крови.
После исходного обследования пациенты получали соответствующий препарат до достижения уровня гемоглобина, превышающего 115 г/л (целевого уровня). Лечение прекращали и через месяц оценивали стабильность полученного результата. В течение месяца контролировался уровень гемоглобина для исключения его снижения менее 100 г/л (чего в обследованной группе не было отмечено ни в одном случае). После 3–го обследования больным назначалось продолжение терапии ферропрепаратами для создания адекватных депо железа. Достоверность различий определялась с помощью t–критерия Стъюдента для независимых и попарно связанных величин. Различия или динамика считались достоверными при р<0,05.
У всех 48 наблюдавшихся пациентов на фоне терапии были получены благоприятный клинический эффект и положительные сдвиги лабораторных показателей. При этом, поскольку клинические проявления сидеропенического синдрома отмечались лишь в отдельных случаях и чаще всего имелись признаки анемического синдрома, в данной части работы анализировались последние (табл. 3 и 4).
В целом субъективные симптомы анемии купировались несколько быстрее, чем объективные. Из субъективных признаков в каждой из групп быстрее всего регрессировала одышка при физической нагрузке. На фоне приема современных комбинированных препаратов железа она наблюдалась до 4–5–х сут. лечения, а к 8–10–м сут. исчезли головокружение и общая слабость. На фоне приема ферроплекса субъективные признаки анемии сохранялись значительно дольше (в среднем от 7,9 до 17,8 сут.).
В каждой из групп современных комбинированных ферропрепаратов среди объективных признаков быс­трее всего регрессировала бледность слизистых оболочек, а дольше всего сохранялась бледность кожи. В це­лом у этих больных имелась подобная последовательность регресса субъективных и объективных признаков анемии: одышка при физической нагрузке, бледность слизистых оболочек, тахикардия, головокружение, об­щая слабость и бледность кожи.
На фоне приема ферроплекса эта последовательность нарушалась: хотя быстрее всего регрессировала одышка при физической нагрузке, однако на 2–м месте по длительности сохранения оказалась тахикардия, затем купировались головокружение, бледность слизистых оболочек, общая слабость и, наконец, бледность кожи. Длительность сохранения каждого симптома на фоне лечения ферроплексом превышала таковую в группах больных, получавших современные комбинированные препараты в 1,7–3,4 раза.
Ни жалобы пациентов, ни объективные клинические признаки анемии не появлялись вновь после прекращения приема препаратов и не были отмечены при обследовании через месяц после окончания лечения.
На фоне лечения все препараты обеспечивали достоверное (р<0,001) увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов (табл. 5 и 6).
Однако через месяц после прекращения лечения в большинстве групп наблюдалось снижение уровня гемоглобина, и только после приема Ферро–Фольгам­мы® отмечалась тенденция к нарастанию его уровня (0,1>р>0,05).
Количество эритроцитов, достигнутое во время лечения, удерживалось на полученном уровне в течение месяца после отмены лечения у пациентов, получавших Ферро–Фольгамму® и сорбифер дурулес, а в группе ферроплекса оно достоверно снизилось.
При использовании Ферро–Фольгаммы® и сорби­фе­ра дурулес время достижения целевого уровня гемоглобина было одинаковым (p>0,1). Прием же ферро­плекса потребовал наибольшего времени – 21,8±0,9 сут. Он же обеспечивал наименьшую скорость прироста гемоглобина (1,3±0,1 г/л/сут.). Наибольшая скорость прироста на­блюдалась при использовании Фер­ро–Фольгаммы® (2,5±0,4 г/л/сут.). Скорость прироста гемоглобина на фо­не приема сорбифера дурулес составляла 2,2±0,2 г/л/сут.
На фоне приема всех изучавшихся железосодержащих препаратов степень прироста гемоглобина была по­чти одинаковой, лишь при использовании Фер­ро–Фоль­гаммы® имелась тенденция к большему приросту гемоглобина, чем на фоне сорбифера дурулес и ферроплекса (0,05

<0,1 в обоих случаях).
Более существенные различия выявлены по приросту количества эритроцитов, который был наибольшим на фоне Ферро–Фольгаммы® и сорбифера дурулес, где он превышал динамику в других группах. Динамика цветового показателя была значимой во всех группах и за­ключалась в возрастании этого показателя на 0,06–0,1. Однако несмотря на некоторые различия меж­ду группами по динамике уровня гемоглобина и количества эритроцитов этот прирост во всех группах был близким и не различался достоверно на фоне приема всех применявшихся ферропрепаратов (р>0,1 для всех пар).
В период приема любого препарата отмечалось достоверное увеличение уровня сывороточного железа в каждой группе. Наиболее выраженное его возрастание было достигнуто на фоне приема Ферро–Фольгам­мы®. При этом прирост, полученный у пациентов, принимавших Ферро–Фольгамму®, достоверно превышал динамику, наблюдавшуюся на фоне приема сорбифера дурулес и ферроплекса (р<0,01 в каждом случае). Ди­на­мика в группе больных, получавших Ферро–Фоль­гамму®, была достоверно выше, чем при использовании ферроплекса (р<0,05), и имела тенденцию к превышению прироста, наблюдавшегося на фоне сорбифера дурулес (0,05<р<0,1).
Достоверное снижение уровня общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) отмечалось только при приеме сорбифера дурулес, и имелась тенденция к тому, что оно превышало динамику, отмеченную на фоне приема ферроплекса и Ферро–Фоль­гаммы® (0,05<р<0,1).
Колебания уровня трансферрина по всем группам были незначительны, носили недостоверный характер и не различались между группами (р>0,1).
В то же время прием всех препаратов, за исключением Ферро–Фольгаммы®, сопровождался достоверным увеличением насыщения трансферрина железом. Наи­больший прирост насыщения трансферрина железом (НТЖ) наблюдался на фоне приема ферроплекса и Сорбифера, что не отличалось от недостоверной динамики, наблюдавшейся в группе Ферро–Фольгаммы® (табл. 7).
Можно высказать предположение, что малая динамика НТЖ в группе ферроплекса, где была наименьшей скорость прироста гемоглобина, отражает низкую эф­фективность данного препарата. В то же время отсутствие нарастания НТЖ в группе Ферро–Фольгаммы®, где достигнута наибольшая скорость прироста гемоглобина, связано с быстрой утилизацией железа в результате активного синтеза гемоглобина и быстрым освобождением трансферрина (апотрансферрина), несмотря на высокую скорость абсорбции железа в кишечнике.
Близкое рассуждение можно применить и к объяснению динамики содержания ферритина. Существен­ный прирост его уровня наблюдался только на фоне препаратов, обеспечивающих наименьшую скорость прироста гемоглобина.
Средства же, при использовании которых за время, ограниченное дизайном исследования, достигались более высокие скорости прироста гемоглобина, не создавали существенных депо, что и отражалось отсутствием изменений в уровне ферритина. Прирост уровня ферритина сыворотки крови имел тенденцию к превышению такового на фоне Ферро–Фольгаммы® и сорби­фера дурулес (0,05<р<0,1) и был достоверно большим, чем при лечении ферроплексом (p<0,05). При оценке же депо железа по уровню ферритина эритроцитов прирост запасов железа отмечен в группе ферроплекса.
Различные железосодержащие препараты по–разному переносились больными. Хуже всего пациенты переносили терапию ферроплексом. Так, на фоне его приема у 4 (26,7%) человек отмечался металлический привкус во рту, у 5 (33,3%) – боли в животе. Еще у одного пациента отмечалась диарея, купировавшаяся после снижения дозы до 1 драже 3 раза/сут. и перенесения его приема на время после еды.
Лучше переносился сорбифер дурулес. В группе пациентов, принимавших этот препарат, у 2 (11,1%) че­ло­век только в конце лечения отмечалась диарея, что совпало с планировавшийся отменой терапии. Появ­ле­ния симптомов, которые можно было бы связать с по­боч­ными эффектами препаратов, в других группах не отмечалось.
При этом все пациенты отмечали хорошую переносимость Ферро–Фольгаммы®. Таким образом, все сказанное можно схематично суммировать в таблице 8.
Из приведенной таблицы наглядно видно, что наибольшим числом достоинств обладает Фер­ро–Фоль­гамма®. Правда, динамика (или ее отсутствие) таких показателей, как обеспечение депо и состояния транспорта железа к тканям, может рассматриваться как положительная лишь при сопоставлении со скоростью нарастания гемоглобина. Можно высказать мнение, что быстрая утилизация железа в качестве субстрата гемопоэза сопряжена с замедленной положительной динамикой показателей его транспорта и накопления. Особо обращает на себя внимание, что после прекращения терапии современными комбинированными железосодержащими препаратами большинство достигнутых благоприятных изменений в ферростатусе не только не регрессировали, но даже в некоторых случаях продолжали нарастать.
В заключение следует указать, что комбинированный препарат Ферро–Фольгамма®, а также медленно абсорбирующийся сорбифер дурулес в короткий срок обеспечивают регресс клинических симптомов ЖДА и быстрое нарастание уровня гемоглобина даже при относительно непродолжительном лечении.
Среди больных, принимавших Ферро–Фольгамму®, не было отмечено побочных эффектов, что позволяет говорить о хорошей переносимости данного препарата.
Сорбифер дурулес переносится хуже, что, однако, при использованной схеме терапии не потребовало отмены препарата или коррекции дозы. Самая низкая скорость прироста гемоглобина, наибольшая длительность терапии до достижения целевого уровня гемоглобина и худшая переносимость лечения отмечены при применении ферроплекса.