Патогенез анемий при дефиците фолиевой кислоты
Фолиеводефицитная анемия — мегалобластическая анемия, обусловленная нарушением костномозгового кроветворения вследствие дефицита фолиевой кислоты (витамина B9). При фолиеводефицитной анемии развиваются все признаки анемического синдрома (бледность, слабость, тахикардия, снижение АД), незначительная желтуха, увеличение селезенки, анорексия, неустойчивый стул. С целью подтверждения диагноза проводится исследование гемограммы, костного мозга, определение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови. Лечение B9-дефицитной анемии требует проведения заместительной терапии фолиевой кислотой.
Общие сведения
Фолиеводефицитная анемия — комплекс клинико-гематологических проявлений, вызванных недостаточностью фолиевой кислоты вследствие ее ограниченного поступления, снижения абсорбции или повышенного расходования. Фолиеводефицитная анемия встречается реже, чем В12-дефицитная, однако часто сочетается с последней, а также нередко сопутствует железодефицитной анемии. Особую опасность фолиеводефицитная анемия представляет для беременных, поскольку может приводить к формированию пороков развития нервной системы плода, повышать риск отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения недоношенного ребенка. Это обусловливает актуальность проблемы не только в рамках гематологии, но также педиатрии, акушерства и гинекологии.
Фолиеводефицитная анемия
Причины фолиеводефицитной анемии
Фолиевая кислота (витамин Вс, В9) поступает в организм в составе соединений — фолатов, присутствующих в овощах (бобовых, брокколи, шпинате, салате, спарже), печени, мясе, шоколаде, дрожжах и др. Запасы фолатов в организме составляют 5-10 мг, а минимальная ежесуточная потребность в них — 50 мкг (в период беременности в 2-3 раза выше). После прекращения поступления фолиевой кислоты извне, истощение ее эндогенных запасов наступает через 3-5 месяцев. Клинические проявления фолиеводефицитной анемии развиваются при снижении уровня витамина В9 в сыворотке крови менее 4 нг/мл.
Этиология фолиеводефицитной анемии может быть связана с недостаточным экзогенным поступлением витамина В9, нарушением его всасывания в кишечнике или повышенным выведением из организма. Чаще всего дефицит фолиевой кислоты носит алиментарный характер; он может быть обусловлен несбалансированным или недостаточным питанием, длительной термической обработкой пищи, вскармливанием детей козьим молоком и т. п.
Повышенную потребность в фолиевой кислоте испытывают беременные и кормящие женщины, недоношенные дети, подростки, онкобольные, пациенты с гемолитической анемией, гемобластозами, эксфолиативным дерматитом, псориазом. Эти категории лиц находятся в группе риска по развитию фолиеводефицитной анемии.
Нарушение абсорбции фолиевой кислоты в ЖКТ наблюдается при хроническом алкоголизме, состоянии после обширной резекции тонкого кишечника, целиакии, лимфоме кишечника, болезни Крона, спру, недостатке витамина В12, приеме антагонистов фолатов (противосудорожных препаратов, барбитуратов, оральных контрацептивов и др.). Чрезмерному выведению фолиевой кислоты из организма могут способствовать цирроз печени, гемодиализ, сердечная недостаточность.
Всасывание фолиевой кислоты происходит в двенадцатиперстной и начальном отделе тощей кишки. После поступления в кровоток она связывается с белками плазмы и транспортируется в печень, где значительная часть фолиевой кислоты откладывается в депо, остальная часть выводится с мочой.
В организме фолиевая кислота присутствует в виде коферментной формы — тетрагидрофолиевой кислоты, активно участвующей в синтезе глутаминовой кислоты, пиримидиновых и пуриновых оснований, а также тимидинмонофосфата – компонента ДНК. При фолиеводефицитной анемии, в первую очередь, нарушается синтез нуклеиновых кислот активно делящихся кроветворных клеток, в результате чего нормобластическое кроветворение сменяется на мегалобластическое. Следствием неэффективного гемопоэза служит развитие анемии, сочетающейся с лейкопенией и тромбоцитопенией.
Симптомы фолиеводефицитной анемии
Фолиеводефицитная анемия чаще развивается у молодых пациентов и беременных женщин. Среди клинических проявлений преобладают признаки анемического синдрома: бледность кожи с оттенком субиктеричности, слабость, тахикардия, артериальная гипотония, головокружения.
В отличие от пернициозной анемии, при дефиците фолиевой кислоты не развиваются неврологические нарушения (фуникулярный миелоз), а расстройства функции желудочно-кишечного тракта выражены незначительно. В числе последних иногда отмечается анорексия, неустойчивость стула, атрофический гастрит, глоссит, незначительная спленомегалия. При углубленном обследовании может выявляться миокардиодистрофия.
У пациентов с эпилепсией, шизофренией, психическими нарушениями фолиеводефицитная анемия усугубляет течение основного заболевания. Дефицит фолиевой кислоты в период беременности является фактором риска формирования дефектов нервной трубки (анэнцефалии, гидроцефалии, менингоцеле), врожденных пороков сердца, расщепления губы и нёба («заячьей губы» и «волчьей пасти»), гипотрофии плода. Кроме этого, у беременной повышается вероятность выкидыша, кровотечения, преждевременного родоразрешения.
После родов женщины с фолиеводефицитной анемией в большей степени подвержены развитию послеродовой депрессии, а дети раннего возраста — задержке психомоторного развития, нарушению работы кишечника, снижению иммунитета.
Диагностика фолиеводефицитной анемии
В общем анализе крови при фолиеводефицитной анемии отмечается гиперхромия, макроцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, снижение количества ретикулоцитов. Подтверждению диагноза способствует определение снижения фолиевой кислоты в сыворотке крови (норма 6-20 нг/мл) и эритроцитах (норма – 100-450 нг/л). При исследовании миелограммы выявляется гиперплазия красного ростка, мегалобластный тип кроветворения.
При фолиеводефицитной анемии проба с гистидином, принятым внутрь, оказывается положительной: экскреция формиминглутаминовой кислоты с мочой значительно увеличивается (>18 мг). При миокардиодистрофии, по данным ЭКГ, имеет место нарушение реполяризации миокарда левого желудочка. С помощью УЗИ органов брюшной полости определяется увеличение селезенки. Фолиеводефицитную анемию приходится дифференцировать с В12-дефицитной анемией, острым эритромиелозом, миелодиспластическим синдромом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, гипопластической и аутоиммунной гемолитической анемией.
Лечение и профилактика фолиеводефицитной анемии
Лечение фолиеводефицитной анемии требует нормализации питания, устранения провоцирующих факторов, проведения заместительной терапии. Пациентам назначается прием фолиевой кислоты внутрь в дозе 1-5 мг в сутки в течение 4-6 недель под контролем лабораторных показателей крови. При терапии антагонистами витамина В9 назначается его парентеральное введение. Пациенты с нарушением всасывание фолиевой кислоты, должны находиться под наблюдением гематолога и пожизненно получать заместительную терапию.
В профилактическом приеме фолиевой кислоты нуждаются беременные, больные с талассемией, гемолитической анемией. В целях предупреждения патологии плода и акушерских осложнений прием фолиевой кислоты по 0,4 мг/сутки необходимо начинать еще в рамках прегравидарной подготовки (за несколько месяцев до зачатия) и продолжать на протяжении всей беременности и грудного вскармливания. Известно, что профилактический прием фолиевой кислоты, начатый еще до наступления беременности, позволяет снизить частоту рождения детей с врожденными пороками ЦНС в 3,5 раза.
ФДА — заболевание, обусловленное
истощением запасов фолиевой кислоты
в организме, следствием чего является
нарушение синтеза ДНК в клетках. Основное
проявление заболевания — гиперхромная
(макроцитарная) анемия.
Эпидемиология.ФДА является редким
заболеванием, частота встречаемости
которого на несколько порядков ниже,
чем В12ДА.
Этиология.Причиной дефицита фолиевой
кислоты является увеличение ее потребности
во время беременности с одновременным
ограничением поступления с пищей.
Недостаточное поступление фолиевой
кислоты с пищей может быть у лиц,
злоупотребляющих алкоголем, наркоманов,
малообеспеченных и престарелых
людей, которые употребляют в пищу дешевые
консервированные продукты.
Всасывание фолиевой кислоты нарушается
у лиц, длительно принимающих
противосудорожные препараты (дифенин,
фенобарбитал), антагонисты фолиевой
кислоты (метотрексат).
Патогенез.Дефицит фолиевой кислоты,
как и дефицит витамина В12, приводит
к развитию мегалобластного кроветворения
в костном мозге и развитию гиперхромной
(макроцитарной) анемии.
Фолиевая кислота участвует в синтезе
дезокситимидинмонофосфата из
дезоксиуридинмонофосфата. Данная
реакция необходима для обеспечения
нормального синтеза ДНК в клетке.
Механизм этой реакции был рассмотрен
в разделе, посвященном В12ДА.
Явления фуникулярного миелоза у больных
с ФДА отсутствуют.
Клиническая картина.
Жалобы, связанные с наличием анемии.
При осмотре: бледность кожи и слизистых
оболочек. Иногда — легкая иктеричность
склер.
Клинически имеются некоторые особенности
фолиеводефицитной анемии по сравнению
с В12ДА. Реже бывают боли в языке,
нет признаков фуникулярного миелоза.
Диагностика.Подозрение на дефицит
фолиевой кислоты возникает при выявлении
в гемограмме гиперхромной (макроцитарной)
анемии с нормальным или низким количеством
ретикулоцитов при отсутствии изменений
в количестве гранулоцитов и тромбоцитов.
Выявление характерной картины
мегалобластного кроветворения позволяет
с 50% степенью вероятности говорить о
дефиците фолиевой кислоты. Решающим
методом диагностики является определение
фолиевой кислоты в эритроцитах. В норме
ее содержание в эритроцитах колеблется
от 100 до 450 нг/л. При ФДА содержание
фолиевой кислоты в эритроцитах снижается.
При исследовании периферической крови
— гиперхромная (макроцитарная) анемия.
Снижение содержания гемоглобина и
эритроцитов. Других отклонений в
гемограмме, как правило, не отмечается.
Повышение содержания непрямого билирубина
отмечается крайне редко.
Патоморфология костного мозга.Тип
гемопоэза — мегалобластное кроветворение.
Картина костного мозга при ФДА практически
идентична таковой при В12ДА.
Дифференциальная диагностика.В
первую очередь, ФДА приходится
дифференцировать от В12ДА, затем
— от гемолитических анемий, МДС. Для
дифференциальной диагностики с В12ДА
определяют содержание метилмалоновой
кислоты в моче. Ее количество повышено
при дефиците витамина В 2 и не изменяется
при дефиците фолиевой кислоты. Иногда
с диагностической целью прибегают к
назначению цианокобаламина и фолиевой
кислоты поочередно.
Лечение.Для лечения больных с ФДА
используют препараты фолиевой кислоты
в дозе 5-10 мг/сут. Длительность курса
определяется сроком нормализации
содержания гемоглобина в крови.
Прогнозу больных с ФДА благоприятный.
Профилактика. В профилактике дефицита
фолиевой кислоты нуждаются беременные
женщины, а также пациенты, принимающие
препараты, способные нарушать
метаболизм фолиевой кислоты. Для
профилактики ФДА используют препараты
фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут.
Соседние файлы в папке Лекции
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Дефицит фолиевой кислоты (а точнее, птероилмоноглутаминовой кислоты) приводит к развитию мегалобластной анемии с теми же характеристиками, что присущи анемии вследствие дефицита витамина В12. Производные FH4 выполняют функцию промежуточного звена в переносе таких моноуглеродных групп, как формиловые и метальные, между различными соединениями. FH4 служит акцептором моноуглеродных фрагментов, получаемых из таких агентов, как серин и формиминоглутаминовая кислота.
Возникающие в результате этих процессов производные FH4, в свою очередь, отдают приобретенные моноуглеродные фрагменты в реакциях синтеза различных метаболитов. Следовательно, FH4 можно рассматривать в качестве биологического посредника в серии обменных процессов с участием моноуглеродных компонентов. К наиболее важным метаболическим процессам, зависимым от такого переноса, относят:
(1) синтез пуринов;
(2) превращение гомоцистеина в метионин (реакция, в которой также необходимо участие витамина B12);
(3) синтез дезокситимидилатмонофосфата.
В первых двух реакциях FH4 высвобождается из своего производного, выполнявшего функцию носителя моноуглеродной группы, и становится вновь доступной для акцепции другого моноуглеродного фрагмента, повторно поступая в донорский пул. В реакции синтеза дезокситимидинмонофосфата образуется дигидрофолат, который должен быть восстановлен дигидрофолатредуктазой для повторного входа в пул FH4. Редуктазный этап имеет существенное значение, т.к. этот фермент чувствителен к ингибирующему действию различных агентов. Среди молекул, синтез которых зависит от фолатов, вероятно, биологически наиболее важной является дезокситимидинмонофосфат, поскольку эта молекула необходима для синтеза ДНК.
Таким образом, подавление синтеза ДНК в результате дефицита как витамина В12, так и фолиевой кислоты служит непосредственной причиной мегалобластоза.
Этиология. Существуют три главные причины дефицита фолиевой кислоты:
(1) сниженное поступление в организм;
(2) повышенная потребность;
(3) нарушения утилизации.
Человек полностью зависит от пищевых источников фолиевой кислоты. Ежедневная потребность в ней составляет 50-200 мкг. В большинстве случаев обычная диета содержит достаточное количество фолиевой кислоты. Наиболее богатым ее источником служит зелень, в частности салат латук, шпинат, спаржа и брокколи. Меньшее количество содержат некоторые фрукты (лимон, банан, дыня) и продукты животного происхождения (например, печень). Фолиевая кислота в этих продуктах присутствует в основном в форме фолилполиглутаматов.
Полиглутаматы чувствительны к термической обработке (кипячение, пропаривание или жарение в течение 5-10 мин), при которой разрушается до 95% фолиевой кислоты. Кишечные конъюгазы расщепляют полиглутаматы на моноглутаматы, которые легко всасываются в проксимальном отделе тощей кишки. Во время абсорбции в кишечнике они превращаются в 5-метилтетрагидрофолаты, нормальную транспортную форму фолатов. Запасы фолатов в организме относительно ограниченны, и при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей дефицит может возникнуть уже через несколько недель или месяцев.
Сниженное поступление фолиевой кислоты в организм может происходить или в случае неадекватной диеты, или вследствие нарушений абсорбции в кишечнике. Полноценное питание с избытком обеспечивает фолиевой кислотой организм взрослого человека, т.е. дефицит фолиевой кислоты почти всегда возникает в результате недостаточного питания. Чаще всего это наблюдается у страдающих хроническим алкоголизмом, среди бедных, а также очень старых людей. У алкоголиков с циррозом печени механизм дефицита фолиевой кислоты может быть иным: обусловленным задержкой фолатов в печени, избыточным выведением с мочой и расстройством метаболизма фолиевой кислоты. В этих условиях мегалобластная анемия часто сопровождается общим дефицитом питания и проявлениями других авитаминозов, включая хейлоз, глоссит и дерматит.
Синдромы мальабсорбции, такие как спру, могут привести к нарушению абсорбции фолиевой кислоты, как это происходит при диффузных инфильтративных заболеваниях тонкой кишки (например, при лимфоме). Кроме того, абсорбцию нарушают некоторые лекарственные средства, особенно антиконвульсант фенитоин и оральные контрацептивы.
Роль производных фолата в переносе моноуглеродных фрагментов для синтеза биологических макромолекул.
dTMP — дезокситимидинмонофосфат; FH2 — дигидрофолиевая кислота;
FH4 — тетрагидрофолиевая кислота; FIGIu — формиминоглутамат.
В условиях поступления в организм нормального количества фолиевой кислоты, но при повышенной потребности в ней может возникнуть относительный дефицит. Это наблюдается во время беременности, в неонатальном периоде, при гематологических расстройствах, ассоциированных с гиперактивным гемопоэзом (гемолитических анемиях), и диссеминированных злокачественных опухолях. Во всех этих ситуациях потребность в повышенном синтезе ДНК делает недостаточным обычно нормальное поступление фолиевой кислоты с пищей.
Антагонисты фолиевой кислоты, в частности метотрексат, ингибируют активность дигидрофолатредуктазы и приводят к дефициту FH4. При подавлении метаболизма фолиевой кислоты поражаются все быстро пролиферирующие клетки, особенно клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Многие химиотерапевтические агенты, используемые для лечения злокачественных опухолей, повреждают ДНК или ингибируют ее синтез посредством других механизмов. Эти вещества также вызывают мегалобласт-ные изменения быстро пролиферирующих клеток.
Мегалобластная анемия, возникающая в случае дефицита фолиевой кислоты, идентична таковой при дефиците витамина В12, поэтому диагноз «дефицит фолиевой кислоты» может быть поставлен лишь после определения сниженного уровня фолатов в сыворотке или эритроцитах. Как и при дефиците витамина В12, уровень гомоцистеина в случае дефицита фолиевой кислоты в сыворотке повышен, но концентрация метилмалоната в норме, благодаря чему неврологические изменения не наблюдаются.
После введения фолиевой кислоты наблюдается быстрый гематологический ответ (о чем свидетельствует ретикулоцитоз), но необходимо иметь в виду, что лечение фолиевой кислотой устраняет также симптомы анемии, вызванной дефицитом витамина В12. Однако прием фолиевой кислоты не предотвращает (и может даже утяжелять) неврологическую симптоматику, типичную для состояния дефицита витамина В12. В связи с этим при мегалобластной анемии до начала лечения фолиевой кислотой необходимо исключить дефицит витамина B12.
— Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей «Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии»
Оглавление темы «Патогенез анемий»:
- Механизмы развития (патогенез) серповидно-клеточной анемии
- Механизмы развития (патогенез) бета-талассемии
- Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии
- Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии
- Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии
- Механизмы развития (патогенез) мегалобластной анемии
- Механизмы развития (патогенез) пернициозной анемии
- Механизмы развития (патогенез) анемии при дефиците фолиевой кислоты
- Механизмы развития (патогенез) железодефицитной анемии
- Механизмы развития (патогенез) анемии из-за хронического заболевания
