Острые респираторные вирусные инфекции и бронхиты у детей

Для решения поставленных задач были обследованы 128 детей и подростков в возрасте 9–17 лет с персистирующей легкой и среднетяжелой атопической БА, у которых изучали особенности течения и триггеры рецидивов заболевания. Установлено, что наиболее часто – в 70% случаев (OR=7,5; р<0,05) приступы БА провоцировались переносимой ОРВИ. Значительно реже обострения БА были обусловлены сменой климатических условий (15%) и воздействием различных аллергенов (13,4%). В единичных случаях (1,7%) рецидив заболевания провоцировала физическая нагрузка (рис. 1).

Учитывая, что ОРВИ выступали в качестве основных триггеров обострения БА, на следующем этапе исследования было проведено изучение эффективности и безопасности различных способов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с БА. При этом в качестве стандартного метода иммунопрофилактики использовали вакцинацию против гриппа, которую проводили в строгом соответствии с официальными рекомендациями. Анализ результатов 12-месячного клинико-лабораторного наблюдения за 60 детьми с БА, вакцинированными против гриппа, свидетельствовал о том, что иммунизация хорошо переносилась, была безопасна и не приводила к увеличению частоты обострений БА и других аллергических заболеваний. Особый интерес вызывало изучение особенностей формирования прививочного иммунитета у детей с БА по сравнению со здоровыми детьми (n=30). Было установлено, что уровень поствакцинальной серопротекции через 1 мес. после прививки у пациентов с БА не отличался от показателей у здоровых детей и составлял 91,7–93,2% к вакцинному штамму вируса гриппа А(H1N1), 94,3–96,7% – к вакцинному штамму вируса гриппа А(H3N2) и 93,3–95,1% – к вакцинному штамму вируса гриппа В. Особо следует подчеркнуть, что скорость формирования, напряженность и продолжительность прививочного иммунитета у детей с БА также не отличались от аналогичных показателей у здоровых детей. При этом у 85–91,7% привитых протективный уровень поствакцинального иммунитета сохранялся на протяжении всего эпидемического сезона.
У части детей с БА вакцинация против гриппа была потенцирована 6-месячным курсом рибосомальной иммунизации (основная группа, n=19). Группу сравнения составили дети с БА, у которых использовали только прививку против гриппа (n=17). В группу контроля были включены дети с БА, у которых в период наблюдения иммунопрофилактика респираторных инфекций не проводилась вообще (n=20). Анализ течения поствакцинального и последующих периодов наблюдения свидетельствовал о том, что побочных эффектов, нежелательных явлений и прививочных осложнений как в основной группе, так и в группе сравнения зарегистрировано не было. Данные 12-месячного мониторинга показали, что у иммунизированных не повышалась частота обострений аллергических заболеваний.

Результаты анализа иммунологической эффективности вакцинации против гриппа у детей с БА свидетельствовали, что 4-кратный прирост титра антител хотя бы к одному из вакцинных штаммов вирусов гриппа наблюдался у 68,4% пациентов в основной группе и у 64,7% в группе сравнения (p>0,1). 4-кратная сероконверсия, как правило, отмечалась у тех пациентов, которые исходно были серонегативны или имели исходно низкие концентрации специфических антител. При этом уровень серопротекции через 1 мес. после вакцинации составил: к вирусу гриппа А(H1N1) – 94,7 и 100%; к вирусу гриппа А(H3N2) – 100 и 100%; к вирусу гриппа В – 94,7 и 94,1% в основной и сравнительной группах соответственно. Особо следует отметить, что у 93,8–100% привитых защитные титры антител к вакцинным штаммам вирусов гриппа сохранялись на протяжении всего эпидемического периода.
Анализ показателей клинико-профилактической эффективности различных способов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с БА свидетельствовал о том, что снижение заболеваемости респираторными инфекциями было отмечено только при комбинированной иммунизации. В группе сравнения частота ОРВИ и гриппа практически не изменилась, а в группе контроля появилась тенденция к ее увеличению. Кроме того, было также установлено, что средняя продолжительность каждого эпизода ОРВИ у иммунизированных детей, в отличие от группы контроля, сократилась с 9,54±0,63 до 7,46±0,62 дня (р<0,05). Отмечено, что высокий уровень иммунологической эффективности противогриппозной вакцинации определил ее профилактическую эффективность – ни у одного привитого ребенка не было манифестных форм гриппозной инфекции. Единичные случаи заболевания гриппом протекали по типу легких ОРВИ и были верифицированы только на основании результатов специальных лабораторных исследований.

Особое внимание было уделено влиянию способа иммунопрофилактики на эффективность контроля над течением БА. При этом было установлено, что на фоне применения комбинированной иммунопрофилактики средняя частота обострений БА снизилась на 61,2% (р<0,05), в то время как в группе сравнения существенных изменений анализируемого показателя за отчетный период выявлено не было, а в группе контроля – имелась тенденция к его увеличению. Следует подчеркнуть, что у иммунизированных детей не было тяжелых приступов БА, в то время как у детей из контрольной группы по-прежнему имели место тяжелые рецидивы заболевания, требовавшие госпитализации (рис. 2). В целом было отмечено, что стабилизация течения заболевания и достижение контроля над БА позволили 13 из 19 детей основной группы перейти на более низкую ступень базисной терапии, в то время как в группе контроля из-за сохраняющихся рецидивов и возрастания числа тяжелых приступов у 1/3 пациентов базисную терапию приходилось усиливать.
Результаты исследования цитокинового профиля свидетельствуют о том, что у детей, привитых против гриппа в комбинации с рибосомальной иммунизацией, чаще имела место положительная динамика. Так, через 1 мес. от начала иммунопрофилактических мероприятий тенденция к снижению уровня интерлейкина-4 (ИЛ-4) была отмечена у всех детей основной группы с исходно повышенным уровнем указанного цитокина (q=1,0), а в группе сравнения – только у 4 из 9 пациентов (q=0,44) (p>0,05). Кроме того, если в основной группе на фоне комбинированной иммунизации полную нормализацию исходно высокого уровня ИЛ-4 выявляли у 7 из 9 детей (q=0,78), то в группе сравнения – только у 1 из 9 детей (q=0,13). Изменения концентрации интерферона-γ (ИФН–γ) в сыворотке крови на фоне проводимых иммунопрофилактических мероприятий были однонаправленными и не имели межгрупповых различий. Полная нормализация уровня ИФН-γ была отмечена у каждого 2–3-го ребенка с исходно значимо сниженным уровнем данного цитокина.

Оценку влияния изучаемых способов иммунопрофилактики на цитокиновый профиль проводили, используя не только сравнение динамики индивидуальных и средних значений каждого из цитокинов, но и анализируя изменения показателя отношения концентраций ИЛ-4 и ИФН-γ (ИЛ-4/ИФН-γ). Установлено, что при использовании комбинированной иммунизации имела место более благоприятная динамика изменений цитокинового профиля (рис. 3). При этом в основной группе отношение концентраций ИЛ-4 и ИФН-γ (p<0,05) уменьшалось за счет более выраженного снижения продукции ИЛ-4. Вероятно, это являлось отражением изменения вектора дифференцировки Т-хелперов (Тh): с Тh0→Тh2 на Тh0→Тh1, что в свою очередь и определяло нормализацию синтеза цитокинов и снижение активности аллергического воспаления. Не исключено, что именно это помогало лучше контролировать течение БА у пациентов при использовании комбинированной иммунизации. В то же время у детей с изолированной вакцинацией против гриппа значения коэффициента ИЛ-4/ИФН-γ после незначительного снижения через 1 мес. после прививки в дальнейшем практически не изменялись на протяжении последующих 5 мес. наблюдения (рис. 3), что, по всей видимости, и определило меньшую клинико-профилактическую эффективность.
Вероятно, нормализация уровней продукции ИЛ-4 и ИФН-γ, а также сбалансированность процессов дифференцировки Тh0-клеток в Тh1 и Тh2, отмеченные при комбинированной иммунизации у пациентов с БА, лежат в основе положительного клинического эффекта. В литературе имеются данные, подтверждающие высказанное предположение. Так, показано, что под действием протеогликанов рибосомального иммуномодулятора повышается активность фагоцитирующих и дендритных клеток, увеличивается продукция ИФН-γ  натуральными киллерами, а также инициируются процессы дифференцировки Тh0 в Тh1-клетки и уменьшается продукция иммуноглобулина (Ig) Е [14–17]. Учитывая, что повышение синтеза и продукции IgE напрямую связывают с Th2-направленностью вектора иммунного ответа, становится понятным механизм положительного влияния комбинированной иммунопрофилактики на течение БА (переключение дифференцировки Th0-клеток в направлении Th1, повышение уровня ИФН-γ, снижение уровня ИЛ-4, уменьшение синтеза IgЕ).

Таким образом, основными триггерами рецидивов при легкой и среднетяжелой атопической БА у детей являются ОРВИ. При этом благодаря комбинированной иммунопрофилактике ОРВИ и гриппа в настоящее время имеется реальная возможность улучшения контроля за течением БА. Особо следует отметить, что лечебно-профилактический эффект комбинированной иммунопрофилактики обусловлен как непосредственным уменьшением неблагоприятного воздействия триггерных факторов (снижение частоты острых респираторных инфекций за счет иммунизации), так и иммуномодулирующим действием, направленным на устранение дисбаланса Тh1/Тh2 и ИЛ-4/ИФН-γ.

Литература
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей: стратегия лечения и профилактика», 4-е изд., испр. и доп. М., 2012.
2. Global Initiative for Asthma. Pediatric guidelines for children ages 5 and Younger, 2009. https://www.guideline.gov/content.aspx?id=25315.
3. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2010. https://www.ginasthma.org.
4. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2000. 48 с.
5. Бронхиальная астма / В кн.: Аллергология и иммунология / под ред. А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. 3-е изд., испр. и доп. М.: Союз педиатров России, 2011. С. 93–162.
6. Новик Г.А. Бронхиальная астма у детей. СПб.: Фолиант, 2009.
7. Геппе Н.А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2012 . Т. 91. № 3. С. 76–82.
8. Солдатов Д.Г. / В кн.: Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. В 2 тт. М.: Агар, 1997. Т. 2. С. 83–117.
9. Зайцева О.В., Зайцева С.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. № 1 (5). С. 54–60.
10. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Катосова Л.К. и др. Персистирующая вирусная инфекция у детей с бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2011. № 2 (25). С. 6–11.
11. Kramarz P. Does influenza vaccination exacerbate asthma? Analysis of a large cohort of children with asthma // J Pediatr. 2001. Vol. 138 (3). Р. 301–303.
12. Carroll K.N., Hartert T.V. The Impact of Respiratory Viral Infection on Wheezing Illnesses and Asthma Exacerbations // Immunol Allergy Clin North Am. 2008. Vol. 28 (3). Р. 539–561.
13. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И., Доровская Н.Л., Буркастова Л.Н. Опыт профилактики респираторных инфекций у детей с рецидивирующими, хроническими заболеваниями органов дыхания // Педагогика здоровья. 2008. № 1. С. 48–50.
14. Boccaccio C., Jacod S., Kaiser A. et al. Identification of a clinical-grade maturation factor fo dendritic cells // J Immunoter. 2002. Vol. 25. Р. 88–96.
15. Jongmans W., Tiemessen D.M., van Vlodrop I.J. et al. Th1-polarizing capacity of clinical-grade dendritic cells triggered Ribomunil but is compromised by PGE2 // J Immunother. 2005. Vol. 28. Р. 480–487.
16. Chahtour A., Jeannin P., Gauchat J.E. et al. Direct bacteril protein PAMPs recognition by human NK cell involves TLRs and triggers α-defensin production // Blood. 2004. Vol. 24. Р. 778–783.
17. Moine V., Corvaia N., Libon C. Inhibition of immunoglobulin E: synthesis by a membrane fraction from Int // J Immunother. 2002. Vol. 18. Р. 73–81.