Новое в лечении апластической анемии
АА — одно из самых тяжелых расстройств гемопоэза с летальностью, превышающей 80%.
Апластическая (гипопластическая) анемия долго рассматривалась как синдром, объединяющий патологические состояния костного мозга, протекающие с выраженной гипоплазией кроветворения.
По МКБ-10 D61 Другие апластические анемии.
Сегодня представляется целесообразным выделять самостоятельную нозологическую единицу — АА — и четко отличать ее от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением известных самостоятельных заболеваний костного мозга.
АА — заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза.
АА разделяют на:
1) врожденные (генетически детерминированные), к ним относятся анемия Фанкони, синдром Блекфонда-Даймона и другие;
2) приобретенные.
В этой статье будут рассмотрены только приобретенные АА.
Эпидемиология.
АА — довольно редкое заболевание, его частота составляет 5 случаев на 1 млн населения в год.
АА встречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин.
Этиология.
Приобретенные АА: вторичные, возникающие под воздействием какого-либо фактора, и идиопатические.
Причины для развития вторичных АА:
1. Ионизирующее облучение.
2. Идиосинкразия к лекарственным препаратам (хлорамфеникол, нестероидные противовоспалительные, препараты золота, антиэпилептоидные препараты).
3. Регулярное воздействие цитостатиков или других токсичных веществ (бензол, иприт).
4. Вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, парвовирус, СПИД).
5. Иммунные болезни или состояния (эозинофильный фасциит, гипоиммуноглобулинемия, тимома, рак вилочковой железы, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), ПНГ, беременность).
Чаше причина АА остается невыясненной несмотря на самое тщательное обследование больного и анализ анамнестических данных.
В таких случаях говорят об идиопатической АА.
Патогенез.
Патогенетические механизмы АА окончательно пока не ясны.
В основе развития вторичных АА лежит непосредственное повреждающее действие токсических агентов на гемопоэтическую стволовую клетку (ГСК); в ряде случаев основным механизмом является иммунная реакция, направленная против ГСК, возможно, измененных в результате мутации. Дефект клеток стромального микроокружения в развитии АА в последние годы признается лишь немногими авторами.
Наследственный генетический дефект лежит в основе врожденных АА. Ведущую роль отводят дефекту стволовой клетки крови.
В пользу этого говорит связь АА с клональными заболеваниями костного мозга, такими как ПНГ, МДС и ОЛЛ.
При длительном течении АА у 57% больных отмечается развитие ПНГ, МДС и ОЛ. Особенность патогенеза АА в том, что реакция иммунной системы направлена против антигена (антигенов), появляющегося на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате.
Такая реакция иммунной системы близка по своей природе (если не тождественна) к реакциям противоопухолевого иммунитета.
Однако эта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а с другой стороны ~ избыточной, так как блокирует развитие не только дефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови.
На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта, приводящего к развитию АА, указывает факт повышенной встречаемости у больных с АА антигена HLA—DR2, при этом частота обнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой.
У детей с тяжелой АА обнаружили весьма существенное увеличение частоты антигена HLA-DPw3.
HLA DR15 ассоциируется с ПНГ и ответом на иммуносупрессивную терапию. HLA DRB 1501 — с ответом на циклоспорин А, рецидивами и зависимостью от терапии циклоспорином.
Таким образом, сегодня в понимании патогенеза АА главенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клетки крови, возникающего вследствие воздействия неизвестного пускового агента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутации клетки.
Клиническая картина АА зависит от степени аплазии костного мозга и цитопении и складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений.
Первые жалобы больного чаше всего связаны с развитием анемии — это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений.
Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных), немотивированных «синяков» и петехий обычно сразу настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью.
Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза, у больных с АА практически ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции.
Довольно часто развиваются язвенно-некротические процессы в полости рта.
При осмотре у больного выявляются бледность кожи и видимых слизистых оболочек, признаки геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших «синяков».
Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь, на нижних конечностях, и к увеличению печени.
Различные воспалительные заболевания проявляются характерными для них физикальными признаками.
Диагностика.
Клиническая картина заболевания позволяет заподозрить поражение системы крови. Критерии диагностики АА. В периферической крови выявляются панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения за счет нейтропении), ретикулоцитопения.
Анемия часто гиперхромная, макроцитарная.
При красно-клеточной аплазии может иметь место только анемия с ретикулоцитопенией.
Биопсия костного мозга (трепанбиопсия из гребня подвздошной кости) — гипоклеточный костный мозг с редукцией гемопоэтической ткани и замещением ее жировой тканью.
Патоморфология костного мозга.
Обнаруживается большое количество жировой ткани, содержание которой может достигать 90%. Среди доминирующей жировой ткани встречаются стромальные и лимфоидные элементы.
Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты отсутствуют.
В зависимости от показателей периферической крови и костного мозга выделяют АА тяжелой и средней степени тяжести.
Для тяжелой АА характерны: клеточность костного мозга менее 30%; наличие любых двух показателей из трех нижеперечисленных — число нейтрофилов менее 0,5×10*9/л, число тромбоцитов менее 20х10*9/л, ретикулоциты менее 0,4; отсутствие признаков других гематологических заболеваний.
Пациенты с панцитопенией, не соответствующей критериям тяжелой АА, расцениваются как пациенты с АА средней степени тяжести.
Дифференциальная диагностика.
Из 100 случаев панцитопении диагноз АА подтверждается только у 19 пациентов.
В первую очередь дифференцировать АА необходимо от острого лейкоза — в отличие от последнего, при АА не увеличена селезенка.
Необходимо дифференцировать приобретенную АА от других заболеваний с панцитопенией:
• врожденных АА;
• миелодиспластического синдрома (МДС).
В ряде случаев дифференциальный диагноз представляет значительные трудности.
Критерием являются наличие гиперклеточного или нормоклеточного костного мозга с признаками дисплазии и отсутствие большого количества жировой ткани в костном мозге при МДС;
• хронического миелофиброза. В костном мозге коллагеновый или ретикулиновый фиброз, значительная спленомегалия;
• острого лейкоза. В костном мозге количество властных клеток больше 20%;
• мегалобластных анемий. В костном мозге мегалобластное кроветворение;
• заболеваний, протекающих со спленомегалией.
Лечение АА представляет собой очень сложную задачу.
Методом выбора для пациентов с АА тяжелой или средней степени тяжести, но зависимым от постоянных гемотрансфузий является аллогенная родственная трансплантация ГСК (ТГСК) от HLA-совместимого донора.
ТГСК у детей характеризуется хорошим приживлением трансплантата и низким риском развития хронической РТПХ, однако имеет место риск развития вторичных опухолей.
У взрослых пациентов моложе 50 лет, несмотря на значительно больший риск развития РТПХ и других осложнений, ТГСК также с успехом применяется в течение многих лет.
Общая 5-летняя выживаемость колеблется от 65 до 78%.
Результаты ТГСК от неродственных доноров при АА значительно хуже.
При отсутствии HLA-совместимого донора показана иммуносупрессивная терапия — антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день с 1 по 4 день с последующим приемом циклоспорина А в течение 6 мес в дозе 12 мг/кг/день.
Средние дозы кортикостероидов (1 мг/кг преднизолона или метилпреднизолона) в течение первых двух недель терапии с последующей редукцией дозы и отменой.
Ответ через 6 месяцев наблюдается у 70% пациентов.
Несмотря на успехи иммуносупрессивной терапии у многих больных имеет место рецидив, но он не связан с плохим прогнозом.
Часть пациентов не чувствительна к иммуносупрессивной терапии.
Некоторые пациенты отвечают на терапию андрогенами, терапию КСФ, высокими дозами циклофосфамида.
Показана спленэктомия.
Серьезной проблемой является развитие отсроченных по времени клональных гематологических заболеваний (ПНГ, МДС, ОМЛ).
Пациентам с АА средней степени тяжести в качестве первой линии показан антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день х 4 дня.
В случае хорошего ответа на терапию рекомендуется наблюдение.
При отсутствии ответа в качестве терапии второй линии применяют циклоспорин А в дозе 12 мг/кг веса у взрослых и 15 мг/кг у детей в течение 3—8 мес.
Все больные АА нуждаются в заместительной трансфузионной терапии эритроиитарной и/иди тромбоиитарной массой.
Объем трансфузионной терапии определяется показателями периферической крови и клиническими проявлениями заболевания.
Противопоказаны трансфузии гемокомпонентов от потенциального донора костного мозга.
Кроме того, проводится антибактериальная и микостатическая терапия с целью профилактики или лечения инфекционных осложнений.
Прогноз при АА чрезвычайно серьезен.
Профилактика АА сводится к исключению бесконтрольного и неоправданного использования лекарственных препаратов, а также к улучшению экологической ситуации для снижения вероятности воздействия внешних неблагоприятных физических и химических факторов.
Источник
Апластическая анемия – это состояние, при котором организм перестает вырабатывать достаточное количество новых кровяных телец.
Апластическая анемия вызывает у больных слабость и утомляемость, а также делает их очень подверженными инфекциям и кровотечениям.
Апластическая анемия, редкое и серьезное состояние, может возникнуть в любом возрасте.
Апластическая анемия может развиться внезапно, но может прогрессировать медленно, месяцами ухудшая состояние больного. Современное лечение апластической анемии включает переливания крови, лекарственные препараты и трансплантацию костного мозга.
Причины апластической анемии
Апластическая анемия возникает при повреждении костного мозга, которое приводит к замедлению или полному прекращению выработки клеток крови. Костный мозг представляет собой красное губчатое вещество внутри костей, которое постоянно вырабатывает новые клетки крови – эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. При апластической анемии больной костный мозг описывают терминами «апластический» или «гипопластический», что означает либо полное отсутствие в нем молодых кровяных телец, либо очень малое их количество.
Факторы, которые временно или необратимо нарушают кроветворную функцию костного мозга, включают:
• Радиоактивное облучение. Человек может стать жертвой радиации как в результате аварий на атомных объектах, так и в результате медицинского облучения – например, при лечении рака.
• Химиотерапия при раке. Воздействие многих химиотерапевтических препаратов плохо сказывается не только на раковых клетках, но и на других интенсивно делящихся клетках организма.
• Токсичные вещества. Воздействие токсинов из окружающей среды, таких как инсектициды, пестициды, лабораторные реактивы, может пагубно повлиять на костный мозг. При этом больному иногда становится лучше, если воздействие химикатов прекратится.
• Некоторые лекарства. Препараты для лечения ревматоидного артрита, некоторые антибиотики могут вызывать апластическую анемию. Данный побочный эффект обязательно должен быть указан в инструкции к препарату.
• Аутоиммунные заболевания. Это большая группа заболеваний, при которых иммунная система организма ошибочно атакует клетки хозяина. Жертвами иммунитета могут стать и клетки костного мозга.
• Вирусная инфекция. Некоторые вирусы играют роль в развитии апластической анемии. Последние исследования позволяют причислить к таким опасным организмам вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Беременность. Апластическая анемия, которая возникает при беременности, может быть связана с аутоиммунной проблемой – иммунная система беременной иногда ошибочно атакует костный мозг.
• Неизвестные факторы. Во многих случаях врачи не могут установить точную причину апластической анемии. Тогда говорят о так называемой идиопатической апластической анемии.
Апластическую анемию не стоит путать с миелодиспластическим синдромом.
Это группа заболеваний, при которых костный мозг вырабатывает новые кровяные клетки, но они деформированы или недоразвиты. При миелодиспластическом синдроме костный мозг иногда характеризуют как «гиперпластический» — это означает, что в нем содержится много кровяных телец. Но у некоторых больных с этим синдромом костный мозг почти пуст, поэтому болезнь иногда путают с апластической анемией.
Апластическая анемия связана с некоторыми другими заболеваниями. У части больных с апластической анемией имеется другая редкая болезнь – пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Эта болезнь характеризуется слишком быстрым разрушением эритроцитов.
Анемия Фанкони – это редкая, наследственная болезнь, которая приводит к апластической анемии. Дети с болезнью Фанкони могут иметь различные врожденные дефекты, такие как недоразвитие конечностей. Болезнь диагностируется при помощи генетического анализа.
Факторы риска апластической анемии
Апластическая анемия встречается редко.
Факторы риска включают:
• Лучевая или химиотерапия рака в прошлом.
• Воздействие токсичных веществ на производстве и в быту.
• Использование рецептурных препаратов, таких как хлорамфеникол (Левомицетин) и некоторые средства против ревматоидного артрита.
• Некоторые заболевания кроветворной системы.
• Тяжелые инфекционные заболевания.
• Аутоиммунные процессы.
• Беременность (редко).
Симптомы апластической анемии
Признаки болезни появляются в результате снижения количества тех или иных кровяных телец.
Признаки апластической анемии могут быть следующими:
• Слабость.
• Одышка при напряжении.
• Быстрое или нерегулярное сердцебиение.
• Бледность кожных покровов.
• Частые и тяжелые инфекции.
• Склонность к появлению синяков.
• Кровотечения из десен и носа.
• Длительные кровотечения после порезов.
• Кожная сыпь.
• Головокружение.
• Головные боли.
Апластическая анемия может прогрессировать медленно, неделями и месяцами. Болезнь может быть короткой и проходящей, а может стать хронической. Апластическая анемия требует серьезного отношения, потому что в тяжелых случаях она заканчивается фатально.
Диагностика апластической анемии
Для диагностики этого заболевания врач может назначить следующее:
• Анализы крови. В крови здорового человека уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов находится в определенных пределах. Эти пределы могут варьировать в зависимости от возраста, пола, расы и других особенностей организма. Но если в анализах обнаружится очень низкий уровень всех трех классов клеток крови, то врач заподозрит апластическую анемию.
• Биопсия костного мозга. Для подтверждения диагноза больному придется пройти болезненную, но необходимую процедуру биопсии. Во время биопсии врач введет специальную иглу в одну из костей и возьмет образец костного мозга. Клетки костного мозга изучат под микроскопом, чтобы увидеть признаки апластической анемии или других заболеваний. При апластической анемии костный мозг будет содержать мало кровяных клеток.
После того, как подтвердится апластическая анемия, врачи назначат дополнительные обследования, чтобы выяснить причину болезни. Это может быть длительный и сложный процесс.
Лечение апластической анемии
Лечение апластической анемии в легких случаях может состоять в простом наблюдении за пациентом. При более тяжелой форме болезни могут применяться переливания крови, трансплантация костного мозга и специальные препараты, которые стимулируют кроветворение. Тяжелая апластическая анемия угрожает жизни человека и требует обязательной госпитализации.
1. Переливание крови.
При низком уровне тромбоцитов или эритроцитов больным переливают донорскую кровь. Это не вылечит апластическую анемию, но поможет контролировать ее симптомы, восполняя кровяные клетки, которые не вырабатывает больной костный мозг. Для переливания могут использовать отдельную массу, состоящую из эритроцитов или тромбоцитов – в зависимости от потребностей больного.
Обычно нет ограничения количества переливаний для одного больного. Но у такой процедуры могут быть осложнения. Переливаемые кровяные тельца содержат железо, которое высвобождается при их разрушении и накапливается в теле. При многократном переливании в организме откладываются большие запасы железа, которые повреждают жизненно важные органы, если не назначить специальные препараты для его выведения.
Другое осложнение заключается в том, что организм может вырабатывать антитела к переливаемым клетках. А это сделает лечение менее эффективным.
2. Пересадка костного мозга.
Пересадка стволовых клеток, чтобы «перезапустить» костный мозг больного – это иногда единственный способ успешного лечения апластической анемии. Трансплантация стволовых клеток, иногда называемая пересадкой костного мозга, является методом выбора для больных молодого возраста, имеющих подходящего донора. Чаще всего подходящим донором выступает брат или сестра.
Если донор найден, то костный мозг больного сначала истощают высокими дозами радиации или химиотерапией. Далее здоровые стволовые клетки донора фильтруют из его крови, после чего вводят их в кровоток больного. Клетки сами мигрируют в полости костей и начинают там вырабатывать кровяные тельца, как это предусмотрено природой. Но вся процедура очень сложная, дорогостоящая и требует длительного пребывания в больнице. После трансплантации больной должен получать лекарства для профилактики отторжения донорских клеток.
Трансплантация влечет за собой риски. Есть вероятность, что организм начнет отторгать трансплантат. Эта реакция может быть фатальной для реципиента. Кроме того, не каждому больному удается найти донора, который совместим по всем параметрам.
3. Лечение иммуносупрессорами.
Больные с аутоиммунными заболеваниями, которые повредили костный мозг, нуждаются в лечении иммуносупрессорами – препаратами, подавляющими иммунитет.
Препарат циклоспорин (Генграф, Неорал) и антитимоцитарный глобулин (Тимоглобулин) могут использоваться в качестве примера. Эти лекарства подавляют активность иммунных клеток, которые атакуют костный мозг. Лечение помогает восстановить костный мозг и повысить уровень клеток крови. Два названных выше препарата нередко используют в комбинации.
Кортикостероидные гормоны, такие как метилпреднизолон (Солу-Медрол, Медрол, Метипред), также назначают для подавления иммунитета, иногда наряду с другими лекарствами.
Иммуносупрессоры могут быть очень эффективными при апластической анемии. Обратной стороной медали является то, что подавление иммунитета приводит к риску инфекций. Кроме того, есть возможность, что после отмены лекарств апластическая анемия вернется.
4. Стимуляторы костного мозга.
Некоторые препараты помогают усилить кроветворение в костном мозге. Среди них колониестимулирующие факторы, такие как сарграмостин (Лейкин), филграстим (Нейпоген), пегфилграстим (Нейласта) и эпоэтин-альфа (Прокрит, Эпоген). Эти препараты разработаны относительно недавно, их получение является очень дорогим и трудоемким процессом, поэтому стоимость препаратов для среднестатистического больного просто фантастическая. Колониестимулирующие факторы нередко назначают наряду с иммуносупрессорами.
5. Антибиотики и противовирусные средства.
Апластическая анемия сопровождается понижением уровня лейкоцитов и ослаблением иммунной защиты организма. Это делает организм больного очень восприимчивым к различным бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям.
При первых признаках инфекций, таких как жар, следует сразу же обращаться к врачу. У человека с ослабленным иммунитетом мало шансов на то, что банальная простуда пройдет «просто так». Безобидная для других людей инфекция может стать опасной для жизни, поэтому врач будет использовать антибиотики, противовирусные и другие препараты для лечения и профилактики.
6. Другие варианты лечения.
Апластическая анемия, вызванная радиацией или химиотерапией рака, обычно улучшается после отмены лечения. То же самое касается многих лекарств и токсинов, которые поражают костный мозг.
Беременные женщины с апластической анемией получают переливания крови, потому что другие способы лечения нанесут непоправимый вред ребенку. У многих беременных апластическая анемия проходит сама по себе вскоре после родов. Если этого не произошло, требуется дальнейшее лечение.
Советы для больных апластической анемией:
• Отдыхайте, когда вам это нужно. Анемия может вызвать утомляемость и одышку, даже при незначительной нагрузке. Делайте перерывы в работе, если вы устали, берегите свои силы.
• Избегайте контактных видов спорта. Из-за высокого риска кровотечений, связанных с тромбоцитопенией, контактный спорт может вызвать проблемы. Незначительный порез, синяк, падение – и кровь будет трудно остановить.
• Защитите себя от микробов. Вы можете уменьшить риск инфекций, если будете чаще мыть руки, избегать больных людей и соблюдать правила гигиены. При первых незначительных признаках инфекции немедленно обращайтесь к врачу.
Профилактика болезни
Как ни прискорбно, но до сих пор не существует эффективных способов профилактики апластической анемии. Тем не менее, вы можете избегать инсектицидов, органических растворителей и других токсинов для уменьшения риска.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник
