Научная работа по атеросклерозу сосудов
Кровеносные сосуды начинают зарастать холестериновыми бляшками и терять гибкость не из-за нарушений в обмене жиров, а из-за развития очагов воспалений. К такому выводу пришли российские и зарубежные медики, опубликовавшие свои выводы в журналах Atherosclerosis и Current Pharmaceutical Design.
«Удивительно, но ни один из десяти открытых нами генов не был связан с метаболизмом холестерина. Это свидетельствует о том, что ключевую роль здесь играет активация провоспалительных генов, тогда как изменения в работе генов, связанных с обменом жиров, могут быть инициированы самими воспалениями», — объясняет Александр Орехов из НИИ общей патологии и патофизиологии РАН в Москве.
Невидимый убийца
Атеросклероз и сопутствующие болезни сердца и сосудов, как говорит статистика ВОЗ, остаются одной из главных причин смерти людей в большинстве стран мира, несмотря на все попытки его победить. Как правило, развитие этой болезни начинается со скопления холестерина на стенках сосудов, что через некоторое время приводит к их утолщению, накоплению в них кальция и потере гибкости.
Пока ученые не раскрыли конкретные механизмы формирования холестериновых бляшек и известковых отложений в стенках сосудов. Часть исследователей считает, что в развитии атеросклероза виноваты изменения в работе генов, связанных с метаболизмом жиров, приводящие к накоплению «вредного» холестерина в крови. Другие биологи предполагают, что «спусковым крючком» болезни служит нечто иное.
Как передает пресс-служба Российского научного фонда, поддерживавшего исследования профессора Орехова и его коллег, российским медикам, а также их японским, американским и немецким коллегам, удалось приблизиться к раскрытию истинных причин развития этой болезни.
Ученые обратили внимание на то, что в формировании холестериновых бляшек замешаны не только сами молекулы жиров, но и два их потенциальных «сообщника» — макрофаги, клетки иммунной системы, живущие на стенках сосудов, а также особые белки, так называемые липопротеины низкой плотности.
И клетки, и белки участвуют в процессе удаления лишнего жира из кровотока. Липопротеины «собирают» холестерин и другие жировые молекулы в своеобразные комки, большая часть которых попадает в печень, а остальные — съедаются макрофагами.
Белковая «пятая колонна»
Как сегодня считают ученые, нарушения в обмене жиров приводят к тому, что структура липопротеинов аномальным образом меняется, и они начинают не распадаться, а накапливаться внутри макрофагов, что постепенно убивает их и ведет к формированию отложений жира внутри стенок сосудов.
Орехов и его коллеги проверили, так ли это на самом деле, подготовив специальную версию липопротеинов, почти гарантированно вызывающих атеросклероз, и проследив за тем, как их попадание внутрь макрофагов поменяет работу их генов.
Попадание подобных структур в клетки действительно заставило их накапливать в себе холестерин, однако совсем не по той причине, на которую указывают общепринятые теории развития атеросклероза.
Оказалось, что сильнее и раньше всего изменилась работа не генов, связанных с метаболизмом жиров, а участков ДНК, управляющих работой иммунной системы. Почти все из них, к примеру, гены CXCL8, F2RL1 и IL15, способствуют развитию воспалений и связанных с ними процессов.
Это говорит о том, что высокий уровень холестерина и липопротеинов сам по себе не провоцирует атеросклероз. В этом были «виноваты» воспалительные процессы, каким-то образом меняющие то, как макрофаги и прочие иммунные клетки взаимодействуют с жирами.
Соответственно, подавление воспалений может быть самым эффективным способом предотвращения или замедления развития атеросклероза. Медики надеются проверить эту идею в ближайшее время.
Видео дня. При какой температуре воды COVID теряет силу
Атеросклероз. Актуальность изучения атеросклероза.Атеросклероз (от греч. athere — кашица, sklerosis — уплотнение) — единственная болезнь, генетически предназначенная каждому человеку. Атеросклероз — общее заболевание организма с хроническим, волнообразным течением, в основе которого лежат нарушения обменных процессов, в первую очередь липидного (холестерина и липопротеидов), с преимущественно дегенеративным хроническим поражением крупных и средних артерий эластического и мышечного типа. В них в виде очаговых разрастаний специфически пролиферирует интима (накапливаются липиды и гладкомышечные клетки) в сочетании с липидной инфильтрацией и накоплением элементов крови в атеросклеротической бляшке. Идет «огрубение» стенки артерии с потерей ее эластичности. Течение атеросклероза длительное и незаметное: постепенно суживается просвет сосуда (нередко образуются тромбы) и нарушается кровоток, что приводит к органным или общим расстройствам кровообращения. Атеросклероз -«фундамент» ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), транзиторных ишемических атак (ТИА) и мозговых инсультов, аритмий и патологии периферических артерий. Атеросклероз ничем не проявляется до тех пор, пока существенно не нарушается кровообращение того органа, артерии которого поражены атеросклерозом (степень стенозирования пораженных артерий более 50%). Атеросклероз и связанные с ним болезни являются актуальной национальной проблемой. За последние 50 лет в худшую сторону изменился не только темп развития атеросклероза (от липидных пятен до окклюзирующей бляшки), но и хронопатология органов-мишеней. Так, поражение жизненно важных органов стало нередким уже у молодых лиц, женщин и даже представителей активных профессий. Обычно заболеваемость атеросклерозом увеличивается с возрастом, чаще поражаются мужчины старше 40 лет. Истоки атеросклероза уходят в ранний детский возраст, уже у новорожденных в интиме аорты и венечных артерий содержится значительное количество холестерина (ХС).
У детей, умерших в возрасте до 10 лет, в аорте находили начальные признаки атеросклеротического процесса (липидные пятна), а после 10 лет они отмечались у всех детей. Атеросклероз (атеротромбоз) — процесс постепенный, со скачкообразным ростом бляшки после ее надрыва, эрозии и покрытия в последующем организующимся тромбом. В то же время это диффузный процесс, в разных местах могут отмечаться разные фазы развития атеросклеротической бляшки (например, может быть сразу несколько нестабильных бляшек в коронарной артерии). С точки зрения врача, это часто локальный и динамический патологический процесс (вследствие использования фармакотерапии и инвазивного лечения). Атеросклеротический процесс раньше всего поражает аорту, затем артерии сердца и головного мозга. Часто страдают артерии нижних конечностей и почек. Могут поражаться артерии любой локализации. Поэтому среди причин смерти, связанных с атеросклерозом, на первом месте идут атеросклероз коронарных артерий (инфаркт миокарда — ИМ) и церебральных артерий (инсульт), реже — гангрена нижних конечностей. Иногда у одного больного может выявляться сочетанное поражение атеросклерозом артерий разных локализаций — мультифокальный атеросклероз (например, перенесенные в анамнезе ИМ, инсульт и наличие патологии периферических артерий). Значение ХС в патогенезе атеросклероза впервые было доказано Н. Аничковым (1913). Им была сформулирована инфильтративная теория атеросклероза и высказано мнение, что «без ХС не может быть атеросклероза» (сейчас констатируют, что «без липопротеидов нет атеросклероза»). Показано, что в странах с большим удельным весом в питании морепродуктов (Китай, Япония), относительно низкими величинами общего ХС (ОХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) заболеваемость ИБС низкая, несмотря на высокую распространенность курения и артериальной гипертензии (АГ). Но все же четкой корреляции между выраженностью атеросклероза и уровнем ХС нет. — Также рекомендуем «Факторы риска атеросклероза. Классификация факторов риска атеросклероза.» Оглавление темы «Атеросклероз Причины атеросклероза.»: |
В накоплении холестерина при атеросклерозе «виновато» не нарушение липидного обмена, а воспаление, выяснили российские ученые совместно с коллегами из Японии, США и Германии. Понимание этого механизма поможет разработать методы профилактики и лечения атеросклероза. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Результаты работы опубликованы в Atherosclerosis и Current Pharmaceutical Design.
Основные причины смерти в мире – инфаркт миокарда, инсульт и ишемическая болезнь сердца – развиваются вследствие атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Из-за нарушения липидного (включающего жиры и жироподобные вещества) и белкового обмена в стенках сосудов начинают формироваться атеросклеротические бляшки – образования из плотной соединительной ткани с липидным ядром в центре. Разрастание такой бляшки приводит к сужению просвета сосуда, а ее разрыв способствует образованию в этом месте тромба, который может полностью закупорить сосуд.
Давно известно, что ранние проявления атеросклероза связаны именно с накоплением липидов, однако до сих пор не существует общепринятой теории, объясняющей причины его возникновения.
Для метаболизма и транспорта липидов решающее значение имеют так называемые липопротеиды, которые классифицируются по плотности. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) доставляют клеткам сосудистой стенки жизненно важный холестерин, который в норме полностью расходуется клеткой на строительные и другие нужды. Ситуация резко меняется, когда ЛНП претерпевают изменения и становятся химически модифицированными, приобретая негативные для организма свойства.
Модифицированные ЛНП при взаимодействии с клетками сосудистой стенки вызывают нарушения в их липидном обмене. Среди клеток сосуда особую роль играют макрофаги, представляющие небольшую часть клеточной популяции. Наряду с другими типами клеток макрофаги в норме захватывают и утилизируют чужеродные для организма частицы, включая модифицированные ЛНП. Клетки не способны перерабатывать холестерин, поступающий в составе модифицированных ЛНП, и постепенно их содержимое заполняется липидными каплями – так они становятся пенистыми клетками. Эти клетки запускают развитие атеросклеротического поражения. Они менее подвижны и производят повышенное количество соединительной ткани. Процесс сопровождается воспалением. В результате перегрузки липидами может наступить гибель клеток, что приводит к разрушению ядра бляшки.
Таким образом, известно, что накопление липидов в клетке происходит из-за взаимодействия с модифицированными липопротеидами низкой плотности, но сам механизм формирования пенистых клеток до сих пор неясен. Авторы исследования решили установить связь между двумя характерными признаками атеросклероза: нарушением метаболизма холестерина и воспалением. Они предположили, что внешние отличия пенистых клеток от нормальных должны быть связаны с изменением в экспрессии генов этих клеток. Ученые выявили у человеческих макрофагов несколько генов, которые реагировали на воздействие негативно влияющих на организм (атерогенных) модифицированных ЛНП.
«Мы провели транскриптомный анализ макрофагов, обработанных атерогенными ЛНП, которые вызывают накопление внутриклеточного холестерина. Все формы модифицированных ЛНП приводили к значительному увеличению как общего холестерина, так и эфиров холестерина в культивируемых макрофагах. Удивительно, но ни один из десяти выявленных генов не участвовал в пути метаболизма холестерина», – рассказал доктор биологических наук, заведующий лабораторией ангиопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии, директор НИИ атеросклероза (Сколково), профессор Александр Орехов.
Оказалось, что семь из десяти выявленных генов, реагирующих на модифицированные ЛНП, имеют прямое отношение к воспалению. Модифицированные ЛНП изменяют активность генов, связанных с иммунным ответом, что приводит к воспалительной реакции. Провоспалительный ответ клетки дает старт накоплению липидов, после чего ускоряется деление клеток, усиливается синтез соединительной ткани, происходит разрыв связи между клетками и развиваются другие признаки атеросклероза на клеточном уровне.
«Это свидетельствует о том, что основной эффект воздействия модифицированных ЛНП – это активация провоспалительных генов, тогда как изменения в экспрессии генов липидного метаболизма могут быть инициированы воспалительным ответом. Эти результаты подчеркивают важность воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза», – прокомментировал ученый.
На рисунке: Разрастание атеросклеротической бляшки в стенке сосуда, образование пенистых клеток, их отмирание (апоптоз) и формирование некротического ядра. Источник: Dimitry A. Chistiakov et al. Calcifying Matrix Vesicles and Atherosclerosis. BioMed Research International, vol. 2017.
