Наследственная анемия несфероцитарная анемия

(врожденная несфероцитарная анемия, острая гемолитическая анемия Ледерера)

Продолжение ниже ⇓

Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии часто носят семейный характер, передаются по наследству доминантно. Эритроциты больных имеют эндогенный дефект, но морфологически не изменены. Этим они отличаются от сфероцитов при наследственном сфероцитозе, овалоцитов при овалоцитозе, эритроцитов при серповидноклеточной анемии и таласемии, при которых эндогенный дефект сочетается с изменением формы эритроцитарных клеток. Осмотическая механическая стойкость эритроцитом нормальны, однако продолжительность жизни эритроцитом при насфероцитарной гемолитической анемии укорочена до 12—70 дней. Строение гемоглобина нормально. Характерной особенностью этой гемолитической анемии является отсутствие эффекта от спленэктомии. Анемия обычно носит нормоцитарный характер, но имеется некоторая склонность к макроцитозу.

Клиническая картина включает легкую желтуху, небольшое или умеренно выраженное увеличение печени и иногда селезенки. Во время гемолитического криза общее состояние тяжелое, повышенная температура, резкая одышка, головная боль, моча черная вследствие гемоглобинурии и гемосидеринурии, отмечается уробилинурия, олигурия, иногда анурия, а также предуремическое состояние. Содержание желчных пигментов в соке двенадцатиперстной кишки и кале увеличено. Гемолитическая желтуха начинается через 2—3 ч от начала криза и достигает максимума через 15—20 ч (Г. А. Алексеев).

По данным Doxiadis с соавт., несфероцитарная гемолитическая анемия может проявиться в период новорожденности и симулировать гемолитическую болезнь вследствие резус-конфликта или несовместимости по системам АВО. В Греции у 1/3 новорожденных с тяжелой желтухой можно обнаружить недостаток глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы при отсутствии иммунологического конфликта. Гипербилирубинемия бывает при этом настолько велика, что во избежание ядерной желтухи приходится прибегать к заменному переливанию крови. В миелограмме при этом заболевании отмечается значительная эритроидная гиперплазия костного мозга и эритрофагоцитоз. В периферической крови имеется ретикулоцитоз, нормобластоз, гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина и базофильная пунктация эритроцитов (тельца Гейнце), которая свидетельствует о денатурации гемоглобина.

Количество уробилиногена в кале увеличено. Реакция Кумбса (прямая и непрямая) отрицательна.

Осмотическая стойкость эритроцитов при инкубации в течение 24 ч (при температуре 37°) слегка повышена или остается нормальной.

Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная энзимной недостаточностью, не является однородной группой. В настоящее время описан повышенный гемолиз при недостатке глюкоза-6фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы, глютатион — редуктазы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, аденозинтрифосфатазы и др.; более часто встречается несфероцитарная гемолитическая анемия из-за недостатка глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы, в сочетании со снижением уровня восстановленного глютатиона.

Этиология и патогенез. При наличии недостатка глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы ряд лекарств и других средств могут вызвать гемолитический криз. К таким веществам относятся: 1) примахин, хинин и производные хинина; 2) многие сульфаниламиды; 3) антибиотики и антимикробные вещества; хлорамфеникол, пенициллин, фурадонин, фуразолидон, ПАСК, метиленовый синий, а также нафталин; 4) антипиретики — аспирин, фенацетин, амидопирин, антипирин и др.; 5) гемолитики — фенилгидразин и его производные; 6) синтетические витамины К, в том числе и водорастворимые; 7) бобовые типа vicia fava и их пыльца при цветении и 8) бактериальные и вирусные инфекции.

Дефицит энзима глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах вызывает блок обмена глюкоза-6-фосфата в пентозно-фосфатном цикле, причем уменьшается количество никотин-амид-аденин-динуклеотид-фосфата восстановленного (НАДФ-Н2) и никотин-адемин-динуклеотида восстановленного (НАД-Н2), являющихся необходимыми коферментами для восстановления глютатиона; восстановленный глютатион играет важную роль в метаболизме эритроцитов и их защите от преждевременного гемолиза (Ю. Р. Ковалев, Smith и др.). Восстановленный глютатион препятствует инактивации тиоловых ферментов, а также сульфгидрильных групп глобина и мембраны эритроцитов (Lohr, Л. В. Эрман и Др.). Имеет значение и большая роль восстановленного глютатиона в устранении перекиси водорода, образующейся в процессах метаболизма эритроцитов. Глютатион в организме существует в редуцированной и окисленной формах. Переход из одной формы в другую катализируется энзимом глютатиоиредуктазой.

При дефиците глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы или при других нарушениях этого цикла уменьшается количество восстановленного глютатиона и уменьшается продолжительность жизни эритроцитов вследствие аутогемолиза.

В нормальных эритроцитарных клетках активность глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы снижается медленно, в течение 120 дней, а в клетках с дефицитом этого энзима активность его исчезает более быстро и продолжительность жизни эритроцитов равна 90 дням при нормальных условиях и гораздо меньше под влиянием указанных выше лекарственных средств и некоторых инфекционных агентов. Обычно не увеличенная при этом заболевании селезенка начинает увеличиваться вследствие чрезмерного гемолиза и тогда могут возникать вторично явления гиперспленизма. У больных с недостатком глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы аутогемолиз может уменьшаться при добавлении к крови глюкозы, однако это уменьшение не столь велико, как в нормальной крови. Кроме того, при этой форме анемии количество аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) не уменьшено. В противоположность этому при гемолитической анемии вследствие недостатка энзима пируваткиназы уровень АТФ в эритроцитах снижается и не утилизируется глюкоза.

Дефект концентрации глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы распределяется в эритроцитах неравномерно. В молодых популяциях эритроцитов, в том числе и в ретикулоцитах, достаточно этого энзима, и они не склонны к гемолизу, в то время, как в старых популяциях эритроцитов наиболее выражен дефект в метаболизме глюкоза-6-фосфата и глютатиона.

Как уже указывалось, при этом заболевании имеется склонность эритроцитов образовывать тельца Гейние. По мнению Smith, они появляются вследствие окислительных повреждений гемоглобина или стромы эритроцитов. При генетических исследованиях обнаружено, что среди американских негров тест стабильности глютатиона оказался отрицательным у 14% мужчин и всего лишь у 2% женщин. Эти данные указывают, что наследственная передача через Х-ген связана с полом и имеет характер неполной доминантности.

Недостаток глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы может быть обнаружен и среди родственников больного. У женщин-гетерозиготов энзимная недостаточность может быть не выражена, или имеется несколько сниженная активность глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы, однако изредка и у них можно обнаружить в крови значительную недостаточность этого энзима.

Локус, ответственный за синтез глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, находится в Х-хромосоме на расстоянии 5 морганит от локуса, повреждаемого при дальтонизме и на 12 морганит от локуса, повреждающегося при гемофилии А.

Недавно Ramot и соавт. сообщили, что у некоторых лиц с недостатком в эритроцитах глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, в лейкоцитах тоже отмечался недостаток этого энзима. У здоровых уровень глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы колеблется от 1,5 до 3 ед.

Следует иметь в виду, что у некоторых лиц с недостаточностью глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы при обычной фармакологической дозировке лекарства гемолитический криз не наступает; гемолиз у них появляется только при повышенной дозировке лекарств; например, для сульфаниламидов — выше 3,6 на курс лечения. Вместе с тем у других больных гемолиз наступает и при обычной возрастной дозировке лекарств. Максимальный гемолиз отмечается через 1 — 1,5 недели после приема лекарства, когда происходит лизис старых популяций, затем гибель клеток останавливается, и идет увеличение эритроцитов за счет молодых популяций. Дача повторно лекарства в этот период нарастания эритроцитов не вызывает усиления гемолиза, как это бывает при иммунологических гемолитических анемиях, так как молодые эритроциты содержат достаточное количество глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы и восстановленного глютатиона при несфероцитарной гемолитической анемии. Однако через 4—6 недель, когда молодые популяции эритроцитов успевают состариться, назначение лекарства вызывает повторный гемолитический криз.

Электронномикроскопические исследования эритроцитов показали, что при несфероцитарной гемолитической анемии имеются изменения мембраны эритроцитов, которая имеет зернистую структуру, в то время как нормальные эритроциты имеют бесструктурную гладкую мембрану (Danon и соавт.).

При патологоанатомических исследованиях отмечается желтушность кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Печень и селезенка увеличены, полнокровны. Микроскопически в почках имеются явления пефросклероза, а канальцы почек содержат большое количество гемоглобиновых и зернистых цилиндров.

В печени, селезенке и костном мозгу значительное увеличение макрофагов, содержащих гематин и гемосидерин.

Клинический диагноз устанавливается на основании типичного внутрисосудистого гемолиза, отсутствия морфологических изменений эритроцитов, нормальной осмотической стойкости эритроцитов и ретикулоцитоза. Характерно наступление гемолиза после дачи лекарств или приема конских бобов (фавизм) и обнаружения недостатка глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы и восстановленного глютатиона в эритроцитах.

Течение болезни зависит от степени гемолиза, состояния почек и своевременности патогенетической терапии.

В случаях благоприятного исхода выздоровление детей наступает через 3—4 недели. Неблагоприятный прогноз дают формы, сопровождающиеся шоком и аноксией, а также больные с тяжелыми поражениями почек и уремией.

Лечение. Методом выбора являются трансфузии крови. Рекомендуется таким способом довести уровень гемоглобина крови больного примерно до 7 г%.Спленэктомия не показана, но при вторично развившемся гиперспленизме операция может быть полезна, однако следует помнить, что основной гемолитический процесс, связанный с недостатком энзимов в эритроцитах этим не устраняется. Далее назначаются внутривенные капельные переливания изотонических растворов глюкозы, кровезамещающих жидкостей и низкомолекулярных поливинолов с целью выведения из кровяного русла кровяных пигментов и вымывания их из канальцев почек. Одновременно назначаются стероидные гормоны (из расчета 1 мг преднизолона на 1 кг веса). Ввиду развившейся гипоксии полезны кислород и сердечные средства. В тяжелых случаях поражения почек показаны заменные переливания крови и в крайних случаях операция гемодиализа с помощью аппарата «искусственной почки». Вещество, вызвавшее гемолиз, исключается из лечения или питания больного; при любом заболевании оно должно быть запрещено.

Для иллюстрации приводим краткое описание больного, бывшего под наблюдением нашей клиники.

Больной С. М, 11 лет, в апреле 1969 г. лечился по поводу острого респираторного заболевания парентеральными инъекциями пенициллина. На 7-й день от начала лечения у него развилась желтуха. Мальчик побледнел, жаловался на недомогание, одышку и был госпитализирован в областную больницу. Здесь при исследовании крови у него оказалось 2 642 200 эритроцитов, гемоглобина 48 ед., ретикулоцитов — 65%о, лейкоцитов 17 850, п. 11, с. 72, лимф. 10, мон. 5, э. 2, РОЭ 20 мм в 1 ч. Билирубин 1,9 мг%, реакция непрямая. В моче — следы белка, реакция на уробилин положительная. Осмотическая стойкость эритроцитов 0,38—0,3. У мальчика установлена лесфероцитарная гемолитическая анемия. Лечение трансфузиями крови успешное, выписан домой во вполне удовлетворительном состоянии. С тех пор мальчик ничем не болел, и пенициллин для лечения не применялся. В марте 1972 г., по желанию родителей, мальчик госпитализирован в госпитальную клинику ЛПМИ для гематологического обследования. Состояние при приеме в клинику удовлетворительное. Телосложение правильное. Кожа и видимые слизистые оболочки розового цвета. Упитанность удовлетворительная. На верхушке сердца — нежный систолический функциональный шум. Границы сердца нормальны. В легких без отклонений от нормы. Печень и селезенка не прощупываются. Физиологические отправления нормальны.

Исследование крови 29/III 1972 г.: эр.— 4 700 000, Hb 83 ед., ретикулоцитов —12%, л. 5100, э. 3, п. 5, с. 57, лимф 28, мон. 7, РОЭ 6 мм в 1 ч. Тромбоцитов 366 000 в 1 мм3. Время свертывания крови по Мас-Магро — 8 мин 30 с. Длительность кровотечения 45 с. Осмотическая стойкость эритроцитов по Лимбеку — 0,48—0,26. Реакции Кумбса прямая и непрямая отрицательны. Средний диаметр эритроцитов — 7,1 мкм. Коагулограмма без особенностей. Биохимические исследования крови: общий белок 6,6 г%, альбумины — 56,4%, С-реактивный белок +, сиаловые кислоты — 20 ед., холестерин 127 мг%. ГПТ — 25 ед., билирубин 1,04 мг%, реакция прямая, замедленная.

Эритроциты мальчика были подвергнуты энзимологическому исследованию. Эти исследования показали, что активность глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах отсутствует, а уровень НАДФ-Н2— глютатион редуктазы равен 2,3 ед. (при норме 1,16 ±0,05).

На основании этих исследований у мальчика установлен диагноз: несфероцитарной гемолитической анемии вследствие недостатка глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы в стадии ремиссии. Родители предупреждены о том, что больному запрещено при заболеваниях применять препараты пенициллина и сульфаниламидов.

Выписан в хорошем состоянии.

© Авторы и рецензенты: редакционный коллектив оздоровительного портала «На здоровье!». Все права защищены.