Механизм развития атеросклероза биохимия

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия

Это «долипидная» стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии «мусорных» рецепторов (scavenger [‘skævɪnʤə] receptors). Таким образом, поглощение модифицированных ЛПНП макрофагами идет без участия апоВ-100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки.

Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы.
Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

3 стадия – стадия поздних изменений

Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии.
Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия дополнительно характеризуется следующими особенностями:

увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,
пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),
накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,
инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,
тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,
разрыв сосуда.

Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около 30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,
активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,
усилению желчеотделения,
снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,
увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

Медикаменты

1. Препараты ω6- и ω3-жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Высокие дозы никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.

Предложены и совсем радикальные способы:

6. Подавление функции энтероцитов с помощью антибиотика неомицина, что снижает всасывание жиров.

7. Хирургическое удаление подвздошной кишки и прекращение реабсорбции желчных кислот.

Источник

Атеросклерозом называют патологию, при которой на внутренней поверхности сосудистой стенки появляются атерогенные бляшки. В итоге постепенно происходит сужение просвета артерий, что снижает в них кровоток, ограничивает функции органов, соединённых с данными артериями – и повышает риск развития таких опасных явлений как инфаркт.

Рассмотрим, какая у атеросклероза биохимия, за счёт чего он развивается – и как с ним справиться.

Предпосылки к проявлению атеросклероза

На уровне метаболизма ключевой предпосылкой к развитию атеросклероза является гиперхолестеролемия, то есть состояние, при котором уровень холестерола в крови повышен.

Атеросклероз

В свою очередь, на биохимическом уровне развитие этой патологии происходит по причине следующих явлений:

Генетическая предрасположенность – наличие наследственных дефектов в структуре рецепторов ЛПНП (липопротеидов низкой плотности) или апоВ-100 (аполипопротеина B100);
Избыточное поступление ХС (холестерина), жиров и углеводов.

Другой важный биохимических фактор – модифицирование ЛП. Если липиды и белки, входящие в состав ЛПНП, меняют свою структуру, то тогда организм начинает воспринимать их как чужеродные – и фагоциты могут начать их захватывать.

Изменения в ЛП происходят по следующим причинам:

Появляются комплексы аутоиммунного типа «ЛП-антитело»;
Белки подвергаются гликолизилированию – это происходит, когда в крови происходит повышение концентрации глюкозы;
Происходит перекисная модификация, меняющая структуру апоВ-100.

Чаще всего атеросклероз возникает у мужчин старше 35-40 лет, рацион которых обладает повышенной калорийностью, но недостатком антиоксидантов, растительных волокон, магния, калия и хрома. Также вероятность развития проблемы повышает курение.

Развитие атеросклероза

Далее атеросклероз имеет следующую биохимию:

После модификации ЛПНП макрофаги перегружаются, так как они постоянно поглощают ЛПНП, а ХС это никак не компенсирует. В итоге макрофаги превращаются в особые пенистые клетки, которые переходят в субэндотелиальное пространство;
Когда их становится слишком много, эндотелий повреждается, что активирует тромбоциты;
Тромбоциты начинают продуцировать особый фактор роста, который приводит к росту бляшки;
Бляшка прорастает фиброзной оболочкой, под ней ткани отмирают, а ХС начинают откладываться в межклеточном пространстве;
Далее бляшка пропитывается солями, начинает становится плотнее, а в её области возникают опасные тромбы, что могут нарушить кровообращение или даже привести к появлению инфаркта.

Стадии атеросклероза

Биохимические механизмы развития атеросклероза варьируются в прямой зависимости от того, на какой стадии он находится.

Первая и вторая стадия могут отступить при нормализации рациона. Третья и четвёртая обычно не являются обратимыми.

Первая стадия. На ней повреждается эндотелий, на нём возникают особо клейкие и проницаемые зоны, что позволяет ЛПНП, ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и моноцитам выходить в область интимы. Диагностируется даже у детей до года.
Вторая стадия. На ней активированные тромбоциты и патологический эндотелий начинают вырабатывать эндогенные окислители и медиаторы воспаления, что способствует ещё большему проникновению моноцитов в области интимы. Это способствует усилению воспаления. В его зоне биохимия атеросклероза заключается в изменении липопротеинов, обычно путём гликозилирования или окисления. Всё усугубляется при диабете или при плохой работоспособности антиоксидантных механизмов (например, по причине гиповитаминоза С или Е).
Третья стадия. Начинаются серьёзные изменения, визуально проявляющиеся как перемещение поверхности в область просвета сосуда. Далее активно происходит сбор межклеточного вещества, а также свободного и этерифицированного ХС в области меж клетками. После инкапсулируется холестерол и создаётся бляшка фиброзного типа.
Четвёртая стадия. Наиболее тяжёлая стадия, на которой начинаются осложнения. фиброзное образование кальцифицируется, на нём появляются язвочки, что может далее привести к проявлению липидной эмболии. По причине адгезии/активации тромбоцитов может развиться полномасштабный тромбоз и даже произойти повреждение сосуда.

Терапия атеросклероза

Терапия атеросклероза осуществляется за счёт единовременного соблюдения диеты и приёма лекарственных средств.

Основные моменты диеты:

Снижение калорийности рациона. Необходимо принимать продукты, доля жиров с полиненасыщенными жирными кислотами в которых равна хотя бы 30% (и не менее 15 г/с). Это позволит усилить желчеотделение и облегчить отток желчи в кишечник.
Обеспечение организма достаточным количеством чистой воды. Для борьбы со сгущением желчи требуется потребление хотя бы литра в сутки.
Обеспечение организма необходимым количеством витаминов, включая витамин Е, никотиновую, пантотеновую и аскорбиновую кислоты для улучшения процесса превращения холестерола в желчные кислоты.
Увеличение содержания целлюлозы в рационе. Это позволяет понизить всасывание ХС и стимулировать желчеотделение.
Помимо этого рекомендуется прибегать к несильной физической нагрузке, что позволит обеспечить отток холестерина от тканей.

Лекарственные средства редко назначаются по отдельности, обычно осуществляется комплексное воздействие на организм. Наиболее часто применяемые типы медикаментов:

Фибраты. Помогают повысить переход холестерола в ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) и его дальнейшую эвакуацию в печень;
Препараты никотиновой кислоты. Снижают производство ЛПНП в крови;
Статины. Позволяют снизить в два раза синтез ХС в области печени;
Препараты жирных кислот щ6 и щ3. Помогают ускорить отток ЛПНП в печень и стимулировать желчеотделение;
Анионообменные смолы. Подавляют всасывание ХС в ЖКТ.

Источник

Биохимия атеросклероза

Атеросклероз – это патология, характеризующаяся появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки. Одна из основных причин развития такой патологии – нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. У пациентов, страдающих атеросклерозом, повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП. Существует обратная зависимость между концентрацией ЛПВП и вероятностью развития атеросклероза. Это согласуется с представлениями о функционировании ЛПНП как переносчиков ХС в ткани, а ЛПВП – из тканей.

Базовой метаболической «предпосылкой» развития атеросклероза является гиперхолестеролемия. (повышенное содержание холестерола в крови).

Гиперхолестеролемия развивается:

1. вследствие избыточного поступления ХС, углеводов и жиров;

2. генетической предрасположенности, заключающейся в наследственных дефектах структуры рецепторов ЛПНП или апоВ-100, а также в повышенном синтезе или секреции апоВ-100 (в случае семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой в крови повышены концентрации и ХС и ТАГ).

Важную роль в механизмах развития атеросклероза играет модифицирование ЛП. Изменения нормальной структуры липидов и белков в составе ЛПНП делает их чужеродными для организма и поэтому более доступными для захвата фагоцитами.

Модифицирование ЛП может происходить по нескольким механизмам:

1. гликозилирование белков, происходящее при увеличении концентрации глюкозы в крови;

2. перекисная модификация, приводящая к изменениям липидов в липопротеинах и структуры апоВ-100;

3. формирование аутоиммунных комплексов ЛП-антитело (изменённые ЛП могут становиться причиной образования аутоантител).

Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами. Этот процесс не регулируется количеством поглощенного ХС, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки», которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к формированию липидных пятен или полосок в стенке кровеносных сосудов. На этой стадии эндотелий сосудов может сохранять свою структуру. При увеличении количества пенистых клеток происходит повреждение эндотелия. Повреждение способствует активации тромбоцитов. В результате они секретируют тромбоксан, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, а также начинают продуцировать тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию гладкомышечных клеток. Последние мигрируют из медиального во внутренний слой артериальной стенки, способствуя таким образом росту бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью, клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС откладывается в межклеточном пространстве. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта.

Следующая глава >

Механизм развития атеросклероза биохимия

Атеросклероз

Стадии атеросклероза

1 стадия – повреждение эндотелия

2 стадия – стадия начальных изменений

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

3 стадия – стадия поздних изменений

4 стадия – стадия осложнений

Основы лечения

Диета

Медикаменты

Предпосылки к проявлению атеросклероза

Развитие атеросклероза

Стадии атеросклероза

Терапия атеросклероза

Похожие главы из других книг