Малярия и серповидноклеточная анемия

Для нормальной жизнедеятельности малярийный паразит использует клеточный цитоскелет, перемонтируя его под свои нужды. Мутантный гемоглобин, вызывающий серповидноклеточную анемию, препятствует использованию актинового цитоскелета малярийным паразитом.

Последние 67 лет, с того самого момента, когда была открыта причина серповидноклеточной анемии, биологи и медики ломали голову над одной загадкой, связанной с этой генетической аномалией. Довольно быстро обнаружилось, что мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, повышает устойчивость к малярии — но невозможно было понять, как она это делает.

Если заменить в гемоглобине всего одну аминокислоту, то получающийся мутантный белок будет агрегировать, слипаться в эритроцитах. И если оба гена в клетке мутантны, то эритроцит приобретёт изогнутую форму, похожую на лунный месяц. Функционирует мутантный гемоглобин плохо: у человека появляются признаки кислородной недостаточности — развивается серповидноклеточная анемия. Однако такие мутации в гене гемоглобина присутствуют почти у 40% населения экваториальной Африки, и это не случайно: «анемичные» эритроциты каким-то образом защищают организм от малярии. Учёные из Гейдельбергского университета (Германия) в сотрудничестве с коллегами из Буркина-Фасо сравнили с помощью электронного микроскопа строение обычных эритроцитов, малярийных эритроцитов и малярийных эритроцитов с мутантным гемоглобином.

Как пишут исследователи в статье для журнала Science, им удалось выяснить причину того, почему малярийному плазмодию плохо живётся в серповидных эритроцитах. У нормальных красных кровяных клеток актиновые филаменты, элементы белкового скелета клетки, распределены под мембраной эритроцита. Эти очень короткие белковые нити позволяют одновременно поддерживать форму клетки и обеспечивают достаточную гибкость, чтобы протискиваться в крохотных и тесных капиллярах и отверстиях стенок сосудов. Но когда в клетку проникает малярийный паразит, он начинает использовать цитоскелет в своих целях. Из актиновых филаментов, протянутых под мембраной, плазмодий конструирует транспортную систему, с помощью которой отправляет наружу собственный белок адгезин. Этот адгезин, переброшенный на наружную сторону мембраны эритроцитов, делает клетки крови липкими. Эритроциты слипаются и оседают на стенках сосудов: это происходит, когда паразиту на очередном этапе жизненного цикла нужно выйти из кровотока. Процесс сопровождается множественными микрососудистыми воспалениями, характерными для малярии.

Но малярией человек болеет давно, и эволюция не стояла на месте. Оказалось, что в клетках с серповидноклеточной мутацией плазмодию трудно заставить цитоскелет работать на себя. Несмотря на все усилия плазмодия, актиновый «мост» не дотягивается до мембранных везикул с адгезином, предназначенным для транспорта наружу. При постройке актинового «моста» паразит делает из коротких актиновых филаментов длинные, и вот как раз эта дополнительная полимеризация актина невозможна в клетках с мутантным гемоглобином. Авторы работы полагают, что это связано с особенностями структурных превращений такого гемоглобина при связывании им кислорода.

Не обязательно иметь оба мутантных гена, на обеих хромосомах: даже одна копия «анемичного» гемоглобина будет портить жизнь малярийному плазмодию, а другая, нормальная копия будет давать обычный гемоглобин для нормального газообмена. Результаты учёных не только разрешают многолетнюю загадку, связанную с серповидноклеточной анемией, но и позволяют сфокусироваться на возможном уязвимом месте малярийного паразита. Если бы удалось определить, как именно плазмодий управляет цитоскелетом, и найти способ воспрепятствовать этому, можно было бы смело заявить о победе над малярией.

compulenta

В дальнейшем выяснилось, что это заболевание распространено на Африканском континенте, в некоторых районах Юго-Восточной Азии и в Латинской Америке, что им страдают буквально миллионы жителей этих районов. Болезнь начали изучать более подробно и установили, что она является результатом наследственной патологии. В организме нормального здорового человека имеется три типа гемоглобинов (кровяных пигментов, переносящих кислород): гемоглобин А, гемоглобин А2 и гемоглобин — F. У больных же серповидноклеточной анемией количество Нв А в эритроцитах оказалось резко уменьшенным, а вместо него появлялся новый тип гемоглобина — гемоглобин S. От нормального гемоглобина А, гемоглобин S отличается лишь одной особенностью: в одной из его аминокислотных цепей электроотрицательная глютаминовая кислота была заменена на другую аминокислоту — валин, нейтральную в электрическом отношении. Эта замена всего одной из нескольких сотен аминокислот, входящих в молекулу гемоглобина, приводила к серьезным последствиям. Во-первых, эритроциты теряли свой заряд, а следовательно, ослабевала сила отталкивания между ними, что облегчало их слипание. Во-вторых, резко снижалась растворимость гемоглобина. Дело в том, что в крови гемоглобин существует в двух формах: окисленный гемоглобин (когда он присоединил кислород) и восстановленный гемоглобин (когда он кислород отдал тканям).

Растворимость восстановленного Нв S в несколько десятков раз меньше растворимости восстановленного гемоглобина А. В венозной части кровеносных капилляров, там, где гемоглобин отдает кислород тканям, HBS выпадает внутри эритроцита в виде кристаллов. Эти кристаллы, во-первых, придают эритроциту серповидную форму, а во-вторых, разрушают эритроциты, причем последний процесс еще усиливается и тем, что эритроциты слипаются между собой. В результате наступает гемолиз (разрушение эритроцитов с выходом гемоглобина в плазму крови) и у больного развивается гемолитическая анемия, в выраженных случаях приводящая к гибели.

Появление в эритроцитах HBS связано с наследственным дефектом синтеза гемоглобина в организме, т. е. это заболевание может передаваться из поколения в поколение.

Но если данное заболевание является таким тяжелым, почему же оно до сих пор существует? Ведь за миллионы лет эволюции человека носители этого гена, обуславливающего появление столь тяжелой болезни, должны были бы давным-давно погибнуть. На первый взгляд это так, но в действительности дело обстоит гораздо сложнее. Оказывается, для того чтобы у больного появились симптомы этого тяжелого заболевания, необходимо, чтобы концентрация HBS составляла в крови более 45% от всего гемоглобина. При меньшем содержании HBS в эритроцитах человек может прожить всю жизнь, даже не догадываясь, что он является носителем столь тяжелой болезни. Узнать об этом он может лишь в том случае, если будет совершать высотные полеты на самолетах, сделается альпинистом и будет штурмовать вершины выше 2000 м или, наконец, если он попадет на операционный стол и ему неправильно дадут наркоз. То есть у таких людей серповидноклеточная анемия может проявиться лишь в том случае, если во вдыхаемом воздухе резко уменьшится содержание (или, употребив принятый в науке термин, скажем: парциальное давление) кисло рода. Другими словами, для появления серповидноклеточной анемии у таких бессимптомных носителей HBS необходимо, чтобы парциальное давление кислорода в крови их венозных капилляров стало бы значительно меньше, чем в нормальных обычных условиях. Поскольку описанные выше ситуации являются не такими уж частыми, можно считать, что бессимптомное носительство HBS довольно-таки безразличная для хозяина этого гемоглобина вещь.

Но тогда встает другой вопрос: зачем же в процессе эволюции, направленной на совершенствование человеческого вида, сохраняется этот патологический ген? Да, у самого носителя заболевание может не проявиться. А у его детей? Мама — бессимптомный носитель, папа — бессимптомный носитель, а ребенок может получить выраженное заболевание. Какой же биологический смысл заключен в столь стабильном сохранении данного наследственного дефекта? Многие ученые пытались ответить на этот вопрос и не могли найти достаточно убедительного объяснения, пока, наконец, не была высказана догадка, показавшаяся на первый взгляд совершенно нереальной, а при более углубленном исследовании — единственно возможной.

Оказывается, что серповидноклеточная анемия распространена в южном Средиземноморье, Западной и Центральной Африке, отдельных областях Индостанского субконтинента, островах Малайского архипелага и некоторых других районах. Если обратиться к учебникам паразитологии, то мы сможем в них найти аналогичную картину с теми же самыми районами, отмеченными в качестве так называемого «малярийного пояса» Земли, где распространено заболевание, носящее название тропической малярии. Итак, первая закономерность: серповидноклеточная анемия распространена там же, где малярия. Вторая закономерность оказалась еще более интересной: носители серповидноклеточности или не болеют малярией, или болеют ею в очень слабой форме. Это связано с тем, что для питания малярийного плазмодия — возбудителя малярии — необходима глютаминовая кислота, которую не содержит HBS. Следовательно, в эритроцитах, имеющих этот вид гемоглобина, возбудитель малярии не может полноценно развиваться. Кроме того, для своего развития малярийный плазмодий требует много кислорода. Потребляя его в большом количестве, он снижает парциальное давление кислорода в крови, т. е. создает условия для обострения процесса склеивания и гибели эритроцитов, при разрушении   которых возбудитель малярии также погибает.

Таким образом, мы сталкиваемся с интереснейшей ситуацией, когда одно заболевание является профилактическим средством» для предотвращения другой болезни. При этом необходимо отметить, что бессимптомное носительство серповидноклеточности практически безвредно для человека (если только он не попадает в особые условия, о которых говорилось выше), а тропическая малярия — это заболевание, уносящее ежегодно сотни тысяч жизней. Таким образом, баланс исхода этих двух заболеваний — явно в пользу серповидноклеточности.

Как же мог возникнуть этот баланс в процессе эволюции? Учеными-генетиками подсчитано, что мутация (т. е. скачкообразное изменение наследственности под влиянием внешних и внутренних факторов), приведшая к появлению гена серповидноклеточности, могла возникнуть несколько сотен тысяч лет назад, т. е. на заре формирования человечества. Однако, по-видимому, вначале это заболевание не имело широкого распространения. Для того чтобы мутантный ген не исчез, а поддерживался на стабильном уровне внутри определенной популяции (т. е. внутри определенного контингента людей), необходимо, чтобы носители этого гена с достаточной частотой и периодичностью вступали в брак друг с другом. Тогда вероятность передачи этого гена по наследству значительно возрастает. На заре развития человечества основным способом добывания пищи была охота. Охотничьи племена были вынуждены перемещаться на довольно большие расстояния, поэтому очень часто браки заключались между людьми, происходящими из отдаленно расположенных районов. Это приводило к тому, что вероятное, появления серповидноклеточности у потомства была весьма мала и заболевание в тот период не имело широкого распространения, среди кочевых племен не должно было быть и частых случаев малярии, так для малярийного комара необходимо, чтобы люди жили оседло, недалеко от тех болот, где происходил выплод комаров. Значит на первом этапе развития человечества люди почти не болели малярией и среди них было очень мало особей, носящих ген серповидноклеточности.

Постепенно охота,  как основной  способ добывания жизненных средств, уступала место земледелию. Люди начали  создавать   поселения,   разрабатывать,   пашни, а длительные путешествия начали отходить в область преданий. Этим немедленно «воспользовались» малярийные комары. Они стали интенсивно плодиться в ближайших болотах, так как для их жизненного цикла необходим сосед-человек. И вот постепенно начала расти заболеваемость людей тропической малярией.

Но оседлый образ жизни вызвал к жизни и другую закономерность. Даже в наш век — век экспрессов и реактивных лайнеров не часто юноша отправляется на поиски невесты за тридевять земель. А в доисторическое время такая ситуация вообще была крайней редкостью. Зачем стремиться в дальние края на поиски супруги, когда соседская дочь так весела и красива? Браки заключались между людьми, живущими в одной местности, т. е. между людьми, находящимися под влиянием одних и тех же факторов, у которых генотип, т. е. набор генов, определяющих наследственные свойства, является более или менее одинаковым. В этих условиях вероятность встречи двух генов серповидноклеточности становилась все большей. Так, одновременно с малярией начала распространяться и серповидноклеточная анемия, которая, хотя сама и не украшала жизнь человека, тем не менее становилась защитой против более тяжелого заболевания — тропической малярии.

Таким образом, мы видим, что в процессе эволюции, направленной на укрепление отдельного вида, в данном случае — человеческого, в определенных ситуациях патология, болезнь, «поломы» органов и тканей могут играть роль защиты против другого, более тяжелого страдания.

Читать далее Серповидноклеточная анемия, симптомы и лечение