Лечение при бронхиальной астме у пожилых

    Введение
    В различных странах мира около 300 млн людей страдают бронхиальной астмой (БА) [1]. Ее распространенность в пожилом (65–74 года) и старческом (75 лет и старше) возрасте составляет от 1,8 до 14,5% в популяции [2–5]. По нашим данным, в Санкт-Петербурге этим заболеванием страдают 4,2% мужчин и 7,8% женщин старше 60 лет [6]. В большинстве случаев БА начинается в детском или молодом возрасте (ранняя астма). Ее проявления могут сохраняться у пожилых или исчезать. У меньшего числа больных симптомы болезни появляются в пожилом (~3% ) и старческом (~1%) возрасте (поздняя астма) [7, 8].
    Риск смерти у пожилых пациентов с астмой выше, чем у молодых [2, 3]. Среди 250 тыс. больных, умирающих ежегодно в мире от БА, преобладают люди старше 65 лет. Как правило, большая часть смертей обусловлена неадекватным длительным лечением астмы и ошибками оказания неотложной помощи при развитии обострений [9]. 

    Диагностика бронхиальной астмы

    Диагностика БА, возникшей в пожилом и старческом возрасте, часто затруднена. Более чем у половины пациентов это заболевание диагностируется поздно или не диагностируется вовсе [10]. Возможные причины этого приведены в таблице 1.
    Восприятие симптомов БА у пациентов пожилого возраста часто снижено [12]. Вероятно, это связано со снижением у них чувствительности инспираторных (главным образом, диафрагмальных) проприорецепторов к изменениям объема легких, хеморецепторов к гипоксии, а также нарушением ощущения увеличенной респираторной нагрузки [8, 13]. Пароксизмальная одышка, приступообразный кашель, стеснение в грудной клетке, свистящее дыхание нередко воспринимаются самим больным и лечащим врачом как признаки старения или других заболеваний (табл. 2). Более чем у 60% пациентов отсутствуют классические приступы экспираторного удушья [14]. 

     Показано, что почти 75% больных БА пожилого возраста имеют хотя бы одно сопутствующее хроническое заболевание [15]. Наиболее часто встречаются ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, катаракта, остеопороз, респираторные инфекции [16, 17]. Сопутствующие болезни часто видоизменяют клиническую картину астмы.
    Большое значение для постановки правильного диагноза имеет тщательно собранный анамнез болезни и жизни пациента. Следует обращать внимание на возраст начала заболевания, причину появления его первых симптомов, характер течения, отягощенную наследственность, профессиональный и аллергологический анамнез, наличие курения, прием лекарственных препаратов по поводу сопутствующих болезней (табл. 3). 

    В связи с трудностью интерпретации клинических симптомов при постановке диагноза большое значение имеют результаты объективного обследования, позволяющие установить наличие признаков бронхиальной обструкции, гиперинфляции легких, сопутствующие заболевания и оценить их выраженность. 
    К обязательным методам исследования относится спирография с тестом на обратимость обструкции. Признаками нарушения бронхиальной проходимости служит снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1<80% от должного) и соотношения ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) (менее 70%). Обструкция обратима, если через 15–45 мин после ингаляции бронхолитика наблюдается прирост ОФВ1 на 12% и 200 мл и более по сравнению с исходным [18, 19]. 
    Показано, что пожилые больные по сравнению с пациентами молодого возраста нередко имеют более выраженную бронхиальную обструкцию, меньшую ее обратимость после ингаляции бронхолитика и нарушения на уровне дистальных бронхов [2, 20]. В ряде случаев это затрудняет дифференциальный диагноз БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). 
    Для оценки вариабельности нарушений бронхиальной проходимости используется пикфлоуметрия. Из-за снижения остроты зрения и нарушений памяти ее выполнение пациентами пожилого и старческого возраста может быть затруднено. 
    Кроме обратимости бронхиальной обструкции к дополнительным тестам при дифференциальном диагнозе БА и ХОБЛ относится определение диффузионной способности легких. Показано, что у больных ХОБЛ, в отличие от пациентов с БА, наблюдается ее снижение [7, 21].
    У больных с характерными клиническими симптомами и нормальной функцией легких выявление неспецифической гиперреактивности бронхов (к метахолину, гистамину, дозированной физической нагрузке и др.) позволяет подтвердить диагноз БА. Вместе с тем наряду с высокой чувствительностью эти тесты имеют среднюю специфичность. Показано, что гиперреактивность бронхов встречается не только у пациентов с БА, но и у здоровых людей в пожилом возрасте, курильщиков, больных ХОБЛ и аллергическим ринитом [8, 19]. Иными словами, ее наличие не всегда позволяет дифференцировать астму и другие заболевания органов дыхания.
    В популяционном исследовании показано, что объективная оценка функции легких при постановке диагноза астмы выполняется менее чем у 50% пациентов пожилого и старческого возраста. Частота ее использования снижается до 42,0, 29,0 и 9,5% у больных в возрасте 70–79, 80–89 и 90–99 лет соответственно [22]. Вместе с тем в нескольких исследованиях показано, что подавляющее большинство пациентов преклонного возраста под руководством опытного медицинского персонала могут выполнять качественные и воспроизводимые маневры при спирографии и оценке диффузионной способности легких [23, 24].
    Для подтверждения диагноза БА в ряде случаев используют цитологический анализ мокроты и концентрацию неинвазивных маркеров воспаления в выдыхаемом воздухе (оксида азота и др.). Установлено, что эозинофилия мокроты (>2%) и уровень FeNO как маркера эозинофильного воспаления дыхательных путей имеют высокую чувствительность, но среднюю специфичность [18]. Их повышение может наблюдаться не только при астме, но и при других заболеваниях (например, при аллергическом рините). Напротив, нормальные значения этих показателей могут наблюдаться у курильщиков, а также пациентов с неэозинофильной астмой [25]. 
    Таким образом, результаты исследований маркеров воспаления дыхательных путей при диагностике БА должны обязательно сопоставляться с клиническими данными. 
    Показано, что выраженность бронхиальной гиперреактивности к метахолину, уровень FeNO, эозинофилов и нейтрофилов мокроты и крови у пациентов с БА старше и моложе 65 лет существенно не различаются. Больные пожилого возраста характеризовались более выраженными признаками ремоделирования стенки бронхов (по данным компьютерной томографии) и признаками нарушения функции дистальных бронхов (по результатам импульсной осциллометрии и величине FEF 25–75) [20]. Предполагается, что эти изменения связаны как со старением легких, так и с морфологическими нарушениями, обусловленными астмой. 
    Аллергологическое обследование пациентов важно для оценки роли экзогенных аллергенов в развитии астмы. Показано, что атопическая БА у пожилых встречается реже, чем у молодых [20]. Это отражает возрастную инволюцию иммунной системы.
    Вместе с тем показано, что у 50–75% больных старше 65 лет имеется гиперчувствительность как минимум к одному аллергену [26, 27]. Наиболее часто выявляется сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, шерсти кошек, плесневых грибов и тараканов [27–29]. Эти данные свидетельствуют о важной роли аллергологического обследования (анамнез, кожные пробы, определение аллерген-специфического иммуноглобулина E в крови, провокационные тесты) больных пожилого возраста для выявления возможных триггеров обострений астмы и их элиминации.
    Для диагностики сопутствующих заболеваний (см. табл. 2) у больных пожилого и старческого возраста должны выполняться клинический анализ крови, рентгенологическое исследование органов грудной полости в 2-х проекциях и придаточных пазух носа, электрокардиограмма (ЭКГ), по показаниям – эхокардиография [7].
Основные факторы, затрудняющие диагностику БА в пожилом и старческом возрасте, указаны в таблице 4.

    Течение бронхиальной астмы
    Особенность течения БА у пожилых заключается в том, что она труднее контролируется. Больные чаще обращаются за медицинской помощью и имеют более высокий риск госпитализации по сравнению с пациентами молодого возраста (в 2 и более раз). Заболевание значительно снижает качество жизни и может явиться причиной летального исхода. Известно, что около 50% смертей при астме наблюдаются у пациентов пожилого и старческого возраста [11, 30, 31]. Одной из причин неблагоприятного течения БА в этой группе выступает депрессия [32].
    Примерно у половины пожилых с БА, как правило имеющих в анамнезе курение, отмечается сопутствующая ХОБЛ [33]. По данным компьютероной томографии грудной клетки у них выявляется эмфизема легких и в отличие от больных с изолированной ХОБЛ чаще (52%) отмечается гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам и высокий уровень FeNO [33, 34].

    Лечение бронхиальной астмы
    Целью лечения астмы в пожилом возрасте является достижение и поддержание контроля симптомов, нормального уровня активности (включая физическую нагрузку), показателей функции легких, предупреждение обострений и побочных эффектов лекарственных препаратов и летальности [19]. 
    Большое значение имеет обучение больных и членов их семей. Каждый пациент должен иметь письменный план лечения. При встрече с больным необходимо оценивать выраженность симптомов его болезни, контроль астмы, используемые лекарственные препараты, выполнение рекомендаций по элиминации триггеров обострений. В нескольких исследованиях показано, что с возрастом увеличивается число ошибок при использовании ингаляторов и снижается восприятие правильности их применения [35, 36]. В связи с этим оценка ингаляционной техники и, при необходимости, ее коррекция должны проводиться во время каждого визита пожилых пациентов к врачу. 
    Фармакотерапия предусматривает использование лекарственных средств для длительного контроля астмы и быстрого купирования ее симптомов. Ступенчатое лечение БА в пожилом и страческом возрасте не отличается от такового у молодых [19]. Особенностью пожилых являются сопутствующие заболевания, необходимость одновременного приема нескольких препаратов и снижение когнитивной функции, уменьшающее приверженность лечению и увеличивающее число ошибок при использовании ингаляторов.
    При лечении пожилых пациентов с БА ведущее место отводится ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС), чувствительность к которым c возрастом не снижается. Эти препараты показаны, если больной использует бронхолитики быстрого действия 2 и более раз в неделю [19]. 
    ИГКС уменьшают выраженность симптомов БА, повышают качество жизни больных, улучшают бронхиальную проходимость и гиперреактивность бронхов, предупреждают развитие обострений, снижают частоту госпитализаций и летальность [37, 38]. Наиболее частыми побочными эффектами у больных пожилого возраста являются осиплость голоса, кандидоз полости рта, реже – пищевода. Высокие дозы ИГКС могут способствовать прогрессированию имеющегося в пожилом возрасте остеопороза. Для профилактики больной должен полоскать рот водой и принимать пищу после каждой ингаляции.
    Предупреждают развитие побочных эффектов использование спейсеров большого объема и порошковых ингаляторов. Больным, получающим высокие дозы ИГКС, рекомендуется принимать препараты кальция, витамин D3 и биcфосфонаты для профилактики и лечения остеопороза [19].
    Важным методом предупреждения побочных эффектов служит также использование минимально возможной дозы ИГКС. Уменьшить дозу ИГКС позволяет их комбинация с β2-агонистами длительного действия (ДДБА): формотеролом, сальметеролом и вилантеролом. Совместное применение этих средств у пожилых больных БА обеспечивает эффективный контроль астмы, снижает частоту госпитализаций и летальных исходов в большей степени, чем монотерапия каждым из этих препаратов в отдельности [39]. В последние годы созданы фиксированные комбинации (табл. 5). Они более удобны, улучшают приверженность больных лечению, гарантируют прием ИГКС вместе с бронхолитиками [19]. В клинических исследованиях, в которые включались и пациенты пожилого возраста, показана возможность использования комбинации ИГКС/Формотерол как для поддерживающей терапии (1–2 ингаляции 1–2 раза в день), так и для купирования симптомов БА по требованию [40–42]. Такой режим дозирования предупреждает развитие обострений, позволяет уменьшить суммарную дозу ИГКС и снижает стоимость лечения [43, 44]. 

    Необходима осторожность при использовании β2-агонистов больными пожилого и старческого возраста, имеющими сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы. Эти препараты необходимо назначать под контролем уровня артериального давления, частоты пульса, ЭКГ (интервал Q-T) и концентрации калия в сыворотке крови, которая может снижаться [45]. 
    В последние годы получены убедительные доказательства, что ДДБА (сальметерол, формотерол и др.) должны использоваться у больных БА только в сочетании с ИГКС [19].
    Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст и монтелукаст) обладают противовоспалительной активностью. По влиянию на симптомы астмы, частоту обострений и функцию легких они уступают ИГКС. В некоторых исследованиях показано, что терапевтическая эффективность зафирлукаста с возрастом снижается [46, 47].
    Антагонисты лейкотриеновых рецепторов, хотя и в меньшей степени, чем ДДБА, усиливают действие ИГКС [48]. Показано, что монтелукаст, назначаемый вместе с ИГКС, улучшает результаты лечения пожилых с БА [49, 50]. Отличительной особенностью антилейкотриеновых препаратов является хороший профиль безопасности и высокая приверженность лечению.
    Комбинация ИГКС/антагонисты антилейкотриеновых рецепторов может быть альтернативой ИГКС/ДДБА у пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и высокий риск развития побочных эффектов при назначении ДДБА (нарушения сердечного ритма, гипокалиемия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ и др.).
    Единственным длительно действующим холинолитиком для лечения тяжелой БА, зарегистрированным в настоящее время в РФ, является тиотропия бромид. Показано, что его назначение в дополнение к ИГКС/ДДБА увеличивает время до первого обострения и оказывает умеренное бронхолитическое действие [51]. Показано, что тиотропия бромид улучшает показатели функции легких и сокращает потребность в сальбутамоле у пациентов с ХОБЛ в сочетании с БА, получающих ИГКС [52].
    В регистрационные клинические исследования включались пациенты 12 лет и старше, в т. ч. и пожилые, имеющие сопутствующие заболевания. Хороший профиль безопасности препарата [51, 53] свидетельствует о возможности его использования для лечения астмы у людей преклонного возраста.
    Омализумаб – гуманизированное моноклональное антитело против иммуноглобулина E, зарегистрированное для лечения тяжелой атопической БА. Назначаемый в дополнение к ИГКС/ДДБА и другой терапии, этот препарат снижает частоту обострений, госпитализаций и обращений за неотложной помощью, уменьшает потребность в ИГКС и пероральных глюкокортикоидах. Эффективность и безопасность омализумаба у людей моложе и старше 50 лет была одинаковой [54, 55], что свидетельствует о возможности его применения у пациентов пожилого возраста.
    Зарегистрированные недавно моноклональные антитела против интерлейкина (ИЛ) 5 (меполизумаб и реслизумаб) показаны при лечении тяжелой эозинофильной БА [56, 57]. Эффективность и безопасность этих средств у больных старше и моложе 65 лет была сходной. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности их применения у пациентов пожилого и старческого возраста без дополнительной коррекции дозы. 
    Среди лекарственных средств для купирования симптомов астмы у пожилых основное место занимают ингаляционные бронхолитики (β2-агонисты и холинолитики короткого действия). Прием таблетированных теофиллинов и пероральных β2-агонистов (сальбутамол и др.) может приводить к развитию побочных эффектов (табл. 6). Из-за потенциальной токсичности они не должны назначаться больным пожилого и старческого возраста [8, 11]. 

    При недостаточной бронхолитической активности β2–адреномиметиков быстрого действия (сальбутамола и др.) их сочетают с холинолитиками.
    Большое значение у пациентов пожилого и старческого возраста имеет выбор ингаляционного дозирующего устройства. Установлено, что вероятность ошибок при использовании ингаляторов увеличивается с возрастом пациента, при недостаточном его обучения и невыполнении инструкций по применению [35, 59].
    Нередко из-за артрита, тремора и других неврологических расстройств у пожилых возникают нарушения координации движений, и они не могут правильно применять обычные дозированные аэрозольные ингаляторы. В этом случае предпочтительны устройства, активируемые вдохом (например, турбухалер и др.). При неспособности больного пользоваться ими возможно применение небулайзеров для длительного лечения астмы и ее обострений в домашних условиях. Важно, чтобы сам пациент и члены его семьи умели с ними правильно обращаться. 
    Для профилактики респираторных инфекций и снижения летальности от них рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа [19].
    К сожалению, неправильное лечение БА является частой проблемой у больных пожилого и старческого возраста. В нескольких исследованиях показано, что 39% пациентов не получают никакой терапии и лишь 21–22% используют ИГКС [7, 60]. Чаще всего преп?