Как замедлить развитие атеросклероза
Вы знаете заболевание, от которого каждые 83 секунды, год за годом гибнет один человек? Убийца номер один в мире – ишемическая болезнь сердца, поражает почти каждого, кто придерживается стандартного рациона. Другими словами, самая главная причина смерти в мире – это жировые отложения на стенках артерий. Так проявляется атеросклероз, о котором пойдет речь в этой статье.
Атеросклероз развивается, медленно, десятилетиями не дает о себе знать. В 1953 году было опубликовано исследование о более 300 вскрытий молодых американских солдат, убитых в ходе войны в Корее. Средний возраст их составлял 22 года. Поразительно, но у 77% солдат были найдены явные признаки атеросклероза сосудов сердца. У некоторых артерии были забиты на 90% и больше.
«Дальнейшие исследования людей, умерших в результате несчастного случая в возрасте между 3 и 26 годами, обнаружили, что липидные полоски – начальная стадия атеросклероза – есть практически у всех детей к десятилетнему возрасту. Ко времени, как нам исполнится 20 и 30, эти липидные полоски уже перерастут в полноценные бляшки, как те, что были обнаружены у американских солдат, погибших в Корее. А к тому времени, как исполнится 40 или 50 лет, они могут начать нас убивать».
Для любителей патологической физиологии, расскажу подробнее о развитии сердечного приступа.
Итак, старая модель «засорившейся трубы», которую рассказывают кардиохирурги своим пациентам, рассказывает о твердых, кальцинированных бляшках, которые постепенно сужают просвет артерии. Когда артерия перекрыта на 75%, возникает риск того, что кровяной сгусток – тромб, может застрять в суженном просвете и привести к прекращению кровотока. Часть сердечной мышцы отмирает, возникает сердечный приступ. Но такие бляшки редко становятся причиной сердечных приступов.
Новое знание, где заболевание сердца рассматривается, как динамический процесс, в начале которого воспаление приводит к нестабильной бляшке.
Происходит это следующим образом. Холестериновые частицы (ЛПНП – липопротеиды низкой плотности) переносят холестерин из печени к тканям тела, где он используется для построения клеточных мембран, а также является предшественником наших половых гормонов. Но когда ЛПНП слишком много поступает с пищей (мясо, молоко, яйца), он начинает накапливаться на стенках артерий, окисляться, связываться с молекулами глюкозы в процессе гликирования и принимает совершенно другой вид, не такой безобидный. С этих пор ЛПНП называют плохим холестерином и выглядит он не такими дружественными нашей иммунной системе.
Клетки иммунной системы – макрофаги пожирают ЛПНП, их аппетит настолько неуемный, что они в итоге лопаются, превращаясь в пенистые клетки (стадия липидных полосок), так образуются нестабильные бляшки. Все это происходит на фоне воспаления, благодаря которому мышечные клетки кровеносных сосудов разрастаются и покрывают пенистые клетки, образуя фиброзный колпачок. В просвете сосуда они выглядят в виде бугорка, почти незаметны и не препятствуют кровотоку. К сожалению, такие нестабильные бляшки известны своей незаметностью для средств диагностики.
Теперь все готово для решающего удара – сердечного приступа. Продолжающееся воспаление провоцирует повреждение фиброзного колпачка, высвобождая содержимое пенистых клеток. Вокруг этого содержимого иммунная система формирует кровяной сгусток, чтобы оградить организм от вредных веществ, накопленных под покрышкой этой бляшки. Если такой сгусток крови – тромб – достаточно велик, чтобы закупорить коронарную артерию, происходит сердечный приступ (инфаркт). Участок сердечной мышцы лишается кислорода, наступает смерть этого участка, формируется рубец, иногда аневризма. Последствия катастрофы мы видим на ЭКГ, УЗИ. Если быстро среагировать, вызвать «скорую» и устранить в больнице закупорку, есть шанс избежать инфаркта, как такового.
Как вы поняли, из-за животных продуктов, богатыми пищевым холестерином, насыщенными жирами и трансжирами, этот недуг стал постоянным спутником современного общества.
Читаю книгу «Краткая история человечества» – биологически мы всеядная обезьяна homo sapiens, которая изначально питалась разными растениями и иногда ей перепадал костный мозг крупных животных, поскольку мясо и потроха доставались крупным хищникам. Порой удавалось поймать грызуна, зайца или птицу. Мы всегда были травоядными, и только в виде исключения нам доставались скудные объедки из животного царства.
Животным потребовалось миллионы лет, чтобы выйти из моря на сушу, изменить пищевые привычки. Мы же слишком быстро начали развиваться, освоили земледелие, скотоводство, получили пищу в избытке. С точки зрения эволюции, мы еще вчера питались растениями, а уже сегодня перешли на мясо с молоком. Начните кормить быка (ли корову) мясом с яйцами, вместо травы, ограничьте его физическую активность – животное быстро заболеет и умрет от инфаркта. То же самое происходит с нами.
Развитие медицины и науки, казалось нашло выход как сохранить плотоядные привычки и справиться с болезнью.
1. Статины – группа лекарственных препаратов, которые понижают уровень холестерина в крови. Однако у этих лекарств есть побочные эффекты, например, они потенциально вредны для печени и мышц. В 2012 инструкцию дополнили, указав, что они могут вызывать потерю памяти и дезориентацию, а также повышают риск диабета. С 2013 года стало известно, что длительный прием статинов удваивает риск инвазивного рака груди у женщин.
От ишемической болезни сердца (проявление атеросклероза) умирает больше женщин, чем от рака, вроде бы риск приема статинов оправдан. Но и этого риска можно избежать, лишь изменив рацион. Читайте дальше.
2. Хирургия. Позволяет хирургу и пациенту сразу видеть результат лечения. Атеросклеротические бляшки можно вычистить из артерий, раздавить их сетчатыми металлическими конструкциями (стентами), пришить дополнительный сосуд – шунт, в обход закупоренному участку. Современная сердечно-сосудистая хирургия (С.С.) обладает богатым арсеналом методик, у каждой свои плюсы и минусы, не буду описывать их в этом тексте. Основные минусы хирургии те же: риск осложнений, кровотечений и преждевременной смерти. Критерием качества в современной хирургии считается 1,5-2 % смертей после операций. Т.е. если в клинике умирает на операционном столе 2 пациента из 100 – клиника работает хорошо, хирурги молодцы. Часто удается добиться меньших смертей, методики и опыт хирургов совершенствуются. Статистика беспощадна, как бы мы (хирурги) не старались.
В лечении атеросклероза таблетками и скальпелем существует еще один минус – все лечение временное, симптоматическое. Терапия дает отсрочку, предупреждает развитие инфаркта или инсульта в ближайшие 3-5 лет. Мы (врачи) даем людям второй шанс, чтобы изменить свой образ жизни, прожить комфортную жизнь и достойно встретить старость.
Но пациенты его не используют, продолжая питаться все теми же продуктами, которые и привели их к болезни, не отказываются от своих вредных привычек (мало двигаются, курят, употребляют алкоголь). Не используют второй шанс, потому что не хотят или не знают как.
Несмотря на прием статинов, прооперированное сердце, артерии продолжают зарастать бляшками, болезнь не останавливается ни на минуту. Позже возникает потребность в замене препаратов, приеме новых лекарств, повторных операциях. Больше лечения – больше рисков для здоровья, такой парадокс. Пациенты обречены всю оставшуюся жизнь принимать одни таблетки от атеросклероза и высокого давления, а другими таблетками убирать побочные эффекты от первых. Иногда приходится принимать третьи препараты… мне продолжать? Атеросклероз неизлечим… на традиционном питании.
Хронические болезни, в том числе и атеросклероз, можно остановить, и даже повернуть вспять, изменив основную их причину – нездоровое питание и гиподинамию. Мой блог и персональные консультации как раз посвящены этому.
Вот несколько советов:
1. Если вам больше 40 лет и вас беспокоят боли в груди, кружится голова, есть лишний вес, артериальное давление понимается уже больше 140 мм.рт.ст. –первым делом сдайте анализ крови на липидный профиль и идите к кардиологу.
2. Откажитесь от курения.
3. Начните выполнять назначения кардиолога –принимайте необходимые лекарства (особенно для разжижения крови и понижения давления). Это снизит риски осложнений болезни, улучшит ваше самочувствие, даст вам время изменить рацион питания.
4. Сделайте УЗИ сосудов шеи – нужно убедиться, что нет угрозы инсульта.
5. Расширяйте свою физическую активность, больше ходите, начните выполнять силовые упражнения, делать по утрам зарядку.
6. Вишенка на пироге – меняйте рацион питания. Начните с чтения книг, моего блога, просмотров документальных фильмов на YouTube: «Причем тут здоровье?», «План еда: думай, что ешь», «Вилки против скальпелей» и др.
7. После перехода на растительный рацион и расширения физической активности, вместе со своим лечащим врачом начните снижать дозировки ваших лекарств, до полной их отмены.
Использованы материалы из следующих книг:
«Transcend» Рэй Курцвейл
«Не сдохни» Майкл Грегер
«Sapiens краткая история человечества» Юваль Ной Харари
: 8 Ноя 2012 , Недаром помнит вся Россия , том 46,
№4
В России, как и в большинстве экономически развитых стран мира, каждый второй человек умирает от сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения и их осложнений, таких как острый инфаркт миокарда. Особенно тревожит тот факт, что в нашей стране смертность от этих заболеваний продолжает расти, в то время как в странах Западной Европы, США, Канаде, Японии и Австралии такую ситуацию удалось переломить.
Сегодня важнейшим фактором предупреждения развития атеросклероза является эффективная медикаментозная терапия. Одной из важнейших причин появления атеросклероза считается нарушение обмена холестерина, свыше 70 % которого образуется непосредственно в самом организме, а не поступает из пищевых продуктов. Поэтому сегодня лидерами рынка являются гиполипидемические препараты, воздействующие на этапы синтеза и метаболизм такого эндогенного холестерина.
Сегодня перед фармацевтической индустрией стоят задачи не только разработки новых лекарств, но и создания дешевых и эффективных технологий синтеза уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как статины или глитазары. В рамках этого подхода в Институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН уже разработан способ так называемого «древовидного» синтеза ключевого терапевтически активного фрагмента статинов из доступной яблочной кислоты
Атеросклероз – известное и широко распространенное хроническое заболевание кровеносной системы, которое характеризуется патологическими изменениями в стенках кровеносных сосудов. Как следствие, в ткани и органы поступает недостаточное количество кислорода, что порождает условия для развития стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта.
Причины развития атеросклероза до сих пор являются предметом дискуссий и интенсивных исследований. Специалисты обычно оперируют термином «фактор риска». Удельный вес всех этих факторов, среди которых высокое содержание холестерина в крови, гипертония, курение, ожирение, гиподинамия, наследственность и т. д., разный. При этом важно понимать, что само понятие «фактор риска» является статистическим и обнаруженные связи не всегда имеют причинно-следственный характер.
Действительно, хотя значимым фактором риска является избыточный вес, далеко не каждый человек с таким весом может заболеть атеросклерозом, равно как и недостаточная масса тела не может служить гарантией хорошего здоровья.
В этой связи нельзя не упомянуть и так называемый «французский парадокс» – относительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции по сравнению с населением соседних несредиземноморских стран, который наблюдается на фоне высококалорийного питания с обилием жиров, широкого распространения табакокурения и сравнительно малоподвижного образа жизни. На возможных причинах этого феномена остановимся ниже, сейчас же стоит отметить, что с точки зрения статистики методичное исключение факторов риска у больных атеросклерозом все же приводит к снижению смертности от этого заболевания. Этот вывод подтверждается и результатами кампаний за здоровый образ жизни, который подразумевает уменьшение табакокурения, борьбу с избыточным весом, здоровое питание и высокую физическую активность, которые успешно проводятся в экономичеcки развитых странах.
На снижении относительного уровня смертности от атеросклероза и его осложнений в этих странах сказывается, безусловно, и множество других факторов, таких как своевременная медицинская помощь в экстренных ситуациях, а также предупреждение осложнений с помощью хирургических методов. Но все же наиболее важным фактором является, по-видимому, эффективное медикаментозное предупреждение развития атеросклероза. Поэтому исследования, направленные на поиск новых классов противоатеросклеротических препаратов, ведутся непрерывно во всем мире.
Его ахиллесова пята
Как в любой затяжной битве, разработчики новых лекарственных средств выбирают наиболее уязвимые места противника. Есть такие «мишени» и у атеросклероза.
Поскольку одной из важнейших причин появления атеросклероза считается нарушение обмена холестерина (в частности, его повышенный уровень в крови), прежде всего представляется логичным блокировать этапы холестеринового синтеза. Дело в том, что более 70 % холестерина, содержащегося в человеческом организме, образуется непосредственно в нем самом, а не поступает из пищевых продуктов.
ХОЛЕСТЕРИН – СВОЙ И ЧУЖОЙ
Атеросклероз – хроническое заболевание, при котором в стенках кровеносных сосудов формируются так называемые атеросклеротические бляшки, сужающие их просвет. В результате к тканям и органам поступает недостаточно кислорода – возникает ишемия.
На ранних этапах заболевания бляшки содержат большое количество липидов. Стенка капсулы такой бляшки легко может быть повреждена, что весьма опасно, так как выход липидов в кровь провоцирует образование тромба. На более поздних стадиях заболевания бляшка содержит меньшее количество липидов и большее – соединительной ткани, а еще позднее происходит отложение солей кальция и обызвествление стенки сосуда. Поздние стадии атеросклероза характеризуются серьезным сужением просвета сосудов и обеспечивают условия для стабильной стенокардии напряжения.
Один из виновников образования атеросклеротических бляшек – холестерин, природный липофильный (жирорастворимый) спирт, который является важным компонентом клеточных мембран.
Вопреки широко распространенному мнению, более 70 % холестерина, содержащегося в нашем организме, поступает не из съеденной пищи, а имеет эндогенное происхождение, т. е. образуется непосредственно в самом организме. Холестерин является также предшественником желчных кислот, стероидных гормонов и липопротеидных комплексов, необходимых для нормального функционирования организма
Имеется довольно большой класс подобных гиполипидемических препаратов, в основном это статины, которые на сегодня являются лидерами противоатеросклеротического рынка. Статины ингибируют в организме одну из первых и, что важно, необратимую стадию синтеза холестерина, блокируя фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Начало классу этих фармацевтических препаратов дали соединения компактин и мевинолин, обнаруженные около 40 лет назад в плесневых грибах рода Penicillium. Грибы используют эти вещества в борьбе с бактериями в качестве эффективных антибиотиков, что и неудивительно: фермент связывается со статинами в десять тысяч раз прочнее, чем с самой молекулой-субстратом!
В комплексе со статинами часто используют также препарат эзетимиб, который предотвращает всасывание холестерина в кишечнике.
Другим, более изощренным и тонким подходом к решению проблемы развития атеросклероза является регулирование обмена веществ в организме путем влияния на работу генов, контролирующих такие важнейшие физиологические показатели, как энергетический метаболизм, сосудистый гомеостаз, воспалительные процессы, метаболизм и транспортные системы липидов и липопротеидов. Если статиновый метод лечения атеросклероза можно образно сравнить со штурмом укрепленной крепости, то воздействие на генном уровне – это создание препятствий ее строителям.
В стадии разработки находится еще одна группа препаратов, работающих как ингибиторы белка, который переносит эфиры холестерина и регулирует его баланс между разными классами липопротеинов. Эти вещества, особенно в комбинации с другими средствами, способны понижать уровень холестерина, препятствуя его возвращению в «круговорот» веществ в организме.
Назначить пожизненно
Точно установлено, что медикаментозное снижение в крови уровня жиров, особенно холестерина, приводит к снижению риска развития атеросклероза и его осложнений. Однако использование таких противоферментных препаратов, как статины, – палка о двух концах. Благодаря системе обратных связей организм, реагируя на падение уровня холестерина, начинает усиленно нарабатывать «выключаемые» ферменты. В результате интенсивность синтеза холестерина может восстановиться.
Решение этой проблемы, казалось бы, очевидно – нужно увеличить терапевтическую дозу лекарства. Однако статины, как и многие другие препараты, обладают определенной токсичностью и могут оказывать нежелательные побочные эффекты. Например, некоторые из них в высоких дозах могут вызывать поражение мышечной ткани (рабдомиолиз).
Кроме того, существует такое понятие, как эффект отмены. При прекращении приема статинов усиленная наработка ферментов может привести к резкому скачку концентрации холестерина в крови, поэтому их принимают в прямом смысле пожизненно.
С другой стороны, статины обладают не только нежелательными побочными, но и одновременно дополнительными лечебными эффектами. Так, выраженное противовоспалительное действие статинов в свое время вызвало даже появление статей с броским заголовком: «Статины – новый аспирин?». Кроме того, были обнаружены также противоопухолевый и антиостеопорозный эффекты статинов.
Победа – за природой
Исследователи продолжают поиски более эффективных и безопасных природных веществ со статиноподобной структурой, а также пытаются синтезировать новые соединения с нужными свойствами.
Однако на этом пути они встречаются с немалыми трудностями. Во-первых, оказалось, что синтез лактонового фрагмента, который определяет терапевтическое действие соединения, – технически непростая задача. Во-вторых, хотя было получено довольно много чисто синтетических препаратов для лечения гиперлипидемии (флувастатин, аторвастатин, церивастатин), они не превосходят по терапевтическим свойствам широко известные компактин и мевинолин, которые сегодня получают биотехнологическим способом.
Поэтому до сих пор мевинолин под названием ловастатин продолжает применяться в медицинской практике, а лидером фармакологического рынка является препарат инеджи – комбинация ближайшего аналога мевинолина симвастатина с эзетимибом. Рекорды же по эффективности побило природное соединение FR901512, недавно выделенное из тех же плесневых грибов (Inoue and Nakada, 2007).
Тем не менее процесс поиска и создания новых синтетических статиновых препаратов не останавливается. Сейчас разрабатываются препараты, принципиально отличающиеся от природных: в липофильной части молекул этих соединений содержатся полярные фрагменты, которые при взаимодействии с ферментом меняют его конформацию (форму). Этот новый тип взаимодействия в конечном итоге позволяет достигать большего эффекта ингибирования синтеза холестерина.
Повлиять на конформацию фермента и обеспечить лучшее закрепление статина в его активном центре можно с помощью и других методов. Подобный эффект достигается, например, при использовании комплекса симвастатина и аторвастатина с глицирризиновой кислотой, которую получают из корней солодки голой (Толстиков и др., 2006; 2008).
По двойной мишени
К вышеупомянутому новому классу антисклеротических препаратов, действующих на генном уровне, относятся вещества, активирующие так называемые PPAR – особые клеточные белки-рецепторы. PPAR относятся к транскрипционным факторам: они «включают» работу определенных генов, стимулируя наработку соответствующих белков, участвующих в регуляции важнейших физиологических процессов, в том числе метаболизма липопротеинов.
Существуют три формы этих белков-рецепторов – α, β и γ, причем каждая из них активируется своим специфическим соединением (агонистом) – например, жирными кислотами либо простагландинами, участвующими в противовоспалительном ответе. Каждая форма регулирует различные, хотя и частично пересекающиеся каскады биохимических процессов. Например, «активаторы» PPARα влияют на обмен липопротеинов и применяются для лечения нарушения обмена липидов; активаторы PPARγ, участвующие в обмене глюкозы, – для лечения диабета 2 типа.
Давно известно, что больные атеросклерозом часто заболевают диабетом и имеют проблемы с обменом липидов и углеводов в целом. Поэтому в последнее время огромный интерес вызывает создание препаратов на основе двойных (α и γ)(глитазаров – тезаглитазара, рагаглитазара) и даже тройных агонистов этих рецепторов.
Исследования показали, что даже небольшие изменения в химической структуре соединений-агонистов PPAR драматически влияют на их способность селективно связываться с мишенью, а значит, и фармакологические свойства таких веществ могут сильнейшим образом различаться – ведь таким способом мы вмешиваемся в очень тонкие процессы регуляции метаболизма.
В целом этот класс антиатеросклеротических веществ выглядит очень перспективным, поскольку они работают в существенно меньших дозах, чем статины: ведь для посыла сигнала через относительно малочисленные рецепторы требуется существенно меньше молекул, чем для ингибирования большого числа молекул фермента. Отсюда и значительно меньшая токсическая нагрузка на организм: в десятки-сотни раз меньше, чем для статинов, и в тысячи раз – чем для обычных гипогликемических препаратов.
Древовидный синтез
Сегодня перед фармацевтической индустрией стоят задачи не только разработки новых лекарств, но и создания дешевых и эффективных технологий синтеза уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как статины или глитазары.
Классической химической технологией является последовательный синтез соединения. Например, статины синтезируют, начиная с липофильной части, последовательно наращивая молекулы исходного субстрата. Затем на липофильном остове формируется лактоновый фрагмент и лишь на последних этапах синтеза – конечное соединение нужной пространственной конфигурации.
Такая длинная цепочка синтеза весьма затратна, к тому же на каждой стадии высока цена ошибки. Поэтому сегодня предпочтение следует отдать конвергентной (древовидной) схеме синтеза, когда конечную молекулу собирают из отдельно синтезированных фрагментов. Это позволяет существенно уменьшить число стадий синтеза и, соответственно, увеличить выход конечной продукции, учитывая, что на каждой стадии синтеза выход промежуточного продукта всегда меньше 100 %, а зависимость выхода конечного продукта от числа стадий носит степенной характер.
Очевидно, в случае статинов, синтез которых зачастую насчитывает более двадцати стадий, даже частичное введение конвергентного подхода может кратно увеличить выход. Наступление на эту проблему идет широким фронтом, при этом используются как чисто химические подходы, так и биотехнологические, а также всевозможные их комбинации.
В рамках такого подхода в Институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН уже разработан способ синтеза ключевого лактонового фрагмента статинов из доступной яблочной кислоты (Трошков, Фоменко, Салахутдинов, 2008). Особо отметим, что при этом удалось полностью решить задачу получения вещества определенной пространственной структуры – это необходимо, чтобы конечной продукт имел необходимую терапевтическую активность.
Сегодня все новые и новые соединения проверяются на способность к снижению уровня холестерина, причем не только синтетические, но и всевозможные природные.
В результате были открыты гиполипидемические свойства берберина (алкалоида, добываемого преимущественно из корней барбариса), а также многочисленных природных фенольных соединений, включая флавоноиды, которые являются незаменимыми компонентами пищи человека и других млекопитающих.
Многие источники этих биологически активных соединений входят в наш обычный пищевой рацион, например, зеленый чай, многие ягоды и грибы, вино и т. д. Именно потреблению красного вина, в котором содержится фенольное стильбеновое соединение ресвератрол, приписывался вышеупомянутый «французский парадокс». Однако детальные исследования на лабораторных животных показали, что терапевтически значимая ежедневная доза ресвератрола содержится не в стакане или даже литре, а в десятках литров вина (Baur and Sinclair, 2006)!
Поэтому поиски причин такого многообещающего феномена продолжаются, равно как и поиски новых гиполипидемических препаратов, без которых трудно представить себе жизнь современного человечества.
Литература
Лифшиц Г. И. Тихий убийца атеросклероз. От теории – к практике // НАУКА из первых рук, 2007. № 3 (15). С. 52—61.
Толстиков Г. А. и др. Патенты РФ № 2308947 от 26.02.2006 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Симваглизин“» и № 2396079 от 03.12.2008 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Аторваглизин“».
Трошков В. В., Фоменко В. В., Салахутдинов Н. Ф. Патент РФ № 2384577 от 12.05.2008 «Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола» .
Gregory S. et al. PPARs and Lipid Ligands in Inflammation and Metabolism // Chem. Rev. 2011. 111. P. 6321—6340.
: 8 Ноя 2012 , Недаром помнит вся Россия , том 46,
№4
