Эндотелиальная дисфункция при атеросклерозе патогенез

К.Г. Кремец, ГУ «Институт нейрохирургии имени академика А.П. Ромоданова АМН
Украины», г. Киев

До 1981 г. считалось, что сосудистый эндотелий попросту отделяет сосуд от его
окружения. Затем было выявлено, что эндотелиальные клетки продуцируют различные
вещества. Так, здоровый эндотелий поддерживает структуру сосуда и его тонус
путем регуляции дилатации и констрикции, угнетения или промоции клеточного
деления, влияния на свертывающую систему (анти- и протромботические влияния),
воспаление и окислительные процессы. Если взять эндотелий всего организма, то
его масса составит примерно массу печени, а общая площадь – 6 теннисных кортов.
По всей видимости, это самый крупный эндокринный орган человеческого организма.

Многочисленными исследованиями было показано, что нарушение функции эндотелия
имеет место при артериальной гипертензии (АГ), сахарном диабете (СД), сердечной
недостаточности (СН) и при других сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе
болезнях периферических сосудов. С клинической точки зрения важно выбрать
подходящее лечение, которое могло бы улучшить эндотелиальную функцию. Известно,
что ряд интервенций эффективен при эндотелиальной дисфункции (ЭД): это и терапия
антигипертензивными препаратами, статинами, тиазолидинонами, и вспомогательное
лечение в виде L-аргинина (субстрат для образования оксида азота [NO]),
эстроген-заместительная терапия, витамин С, модификация образа жизни и др. Прием
в пищу полиненасыщенных жирных кислот потенцирует эндотелий-зависимую релаксацию
коронарных артерий в ответ на различные стимулы. Аналогичным образом оказывают
благоприятное влияние биофлавоноиды и другие полифенолы, которые содержатся в
красном вине, зеленом чае и темном шоколаде. Благоприятное влияние перечисленных
интервенций указывает на то, что ЭД – процесс обратимый.

Эндотелиальная дисфункция является первым этапом развития коронарного
атеросклероза. Известно, что эндотелий способен выделять NO и эндотелиальные
факторы гиперполяризации, которые расслабляют гладкую мускулатуру сосудистой
стенки и приводят к расширению сосуда. С другой стороны, существуют
эндотелиальные факторы вазоконстрикции. В целом, при ЭД имеет место дисбаланс
продукции этих факторов с преобладанием вазоконстрикции. Такая дисфункция
потенцирует вазоспазм, тромбоз, пенетрацию макрофагов и клеточную пролиферацию,
что, в сущности, представляет собой воспаление и приводит к развитию
атеросклероза. Выраженность дисфункции коррелирует с исходами.

В основе этого процесса лежит ряд механизмов. Дисбаланс выработки NO на фоне
повышенной продукции реактивных форм кислорода, в основном супероксида, может
инициировать ЭД. Один из механизмов состоит в том, что оксидативный стресс
инактивирует NO. Восстановление и потенцирование эндотелиальной функции
предотвращает развитие атеросклероза, что приводит к снижению частоты
кардиальных событий. Индуцирует ЭД уменьшение биодоступности NO (в результате
снижения выработки или повышенной инактивации). В основе модуляции
эндотелиальной функции лежит баланс между NO и реактивными формами кислорода. На
рисунке схематически отражаются современные
представления о патогенезе ЭД.

NO играет ключевую защитную роль в отношении развития коронарного атеросклероза.
Большое множество физиологических стимулов потенцируют его выделение:
циркулирующие в крови гормоны, продукты тромбоцитов, аутокоиды (гистамин,
брадикинин) и др. NO предотвращает патологическую констрикцию (вазоспазм)
коронарных артерий, ингибирует агрегацию тромбоцитов и экспрессию эндотелиальных
молекул адгезии, угнетая таким образом пенетрацию макрофагов. Нарушение защитной
функции NO приводит к развитию воспалительной реакции, а затем – атеросклероза.
Таким образом, ЭД является ключевым маркером и предиктором сердечно-сосудистой
атеросклеротической болезни.

Если агрегация тромбоцитов происходит в здоровых артериях, то тромбоцитарный
серотонин, АДФ и тромбин стимулируют выработку NO, что приводит к мышечной
релаксации и повышению кровотока. Этот процесс не наступает при нарушенной
эндотелиальной функции, и тогда тромбоцитарные продукты попросту запускают
сосудистую фазу гемостатического каскада. В отношении гиперхолестеринемии
известно, что и у животных, и у людей повышенные уровни холестерина в крови
приводят к угнетению эндотелий-зависимых сосудистых реакций, а нормализация
липидного профиля восстанавливает их. Люди, страдающие ожирением, слабо
реагируют на эндотелий-зависимые вазодилататоры.

Эндотелий-зависимая релаксация нарушается при АГ, СД, у лиц с
инсулинорезистентностью, при гипертрофии желудочков сердца и СН. Наличие ЭД
является предиктором исхода для всех таких пациентов. Более того, эндотелий
также способен выделять и факторы вазоконстрикции, которые в основном являются
простагландинами. Эндотелий-зависимая констрикция предотвращается неселективными
ингибиторами циклооксигеназы, что указывает на ключевую роль этого энзима в
отношении вазоконстрикции.

Обновление эндотелия ускоряется под воздействием факторов риска, в особенности
при гипертензии и диабете. Несмотря на это, вновь образовавшиеся клетки также
дисфункциональны. Причем независимо от причины такой дисфункции «новых» клеток
эндотелий не продуцирует достаточного количества NO в ответ на стимуляцию
тромбоцитами и тромбином. Дефицит NO в результате потенцирует развитие
воспалительной реакции.

Таким образом, выделение NO с последующей вазодилатацией является нормальной
реакцией здорового эндотелия на большое множество физиологических стимулов. NO и
простациклин ингибируют агрегацию тромбоцитов, эндотелиальную экспрессию молекул
адгезии, пенетрацию лейкоцитов и клеточную пролиферацию. Старение, определенный
образ жизни и заболевания (СД, АГ) приводят к угнетению выделения NO. Отмершие
клетки заменяются новыми, однако те уже не способны в достаточном количестве
выделять NO. В результате развивается воспалительная реакция с последующим
формированием бляшки. Выделение вазоконстрикторов увеличивается, что еще более
потенцирует ЭД.

Литература

1. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary
arteriosclerosis // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (4). – P. 595-601.
2. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative
stress in cardiovascular diseases // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (3). – P. 411-8.
3. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology
to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. – 2008. – Vol. 54 (1).
– P. 24-38.
4. Alves Pereira I., Ferreira Borba E. The role of inflammation, humoral and
cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis // Swiss Med
Wkly. – 2008. – Vol. 138 (37-38). – P. 534-539.

Источник

Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия — слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов [28-30]. Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов [31-34].

Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска [35,36], а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов [37-41].

Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит
восстановление эрекции у части больных.

Так выявлена
возможность восстановления нарушенной эректильной функции после устранения факторов риска [42]:

прекращения курения,
снижения веса,
увеличения физической нагрузки,
коррекции метаболического синдрома.

Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий [43].

В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции [44].

Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 [45-47].

Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные — эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO [48].

Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе [49].

NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена [50,51]. Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции [52].

Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.

Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов [53]. Изучение расслабления, опосредованного NOцГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3’5′ приводит к разрыву этой цепи [54].

В настоящее время описаны следующие
механизмы развития эндотелиальной дисфункции [27]:

1. Дефицит NO в эндотелии, связанный с повышенным разрушением или снижением продукции эндотелиалъного NO.

2. Нарушение структуры и функции эндотелиальной NO-синтетазы.

3. Снижение чувствительности к NO.

Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек [55]. Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах [56,57], находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции [58]. Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.

Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов — воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. [59,60]. Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности [61,62].

Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. [63,64]. Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ — кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.

Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию [65-66]. Гомоцистеин — серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.

Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.

В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.

Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия [68].

Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом «за дело» берется холестерин.

Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза — тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания — V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина [69].

Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД [70], установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД

Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [72]. D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия [73].

Полученные результаты подтверждают данные об
атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях. Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия — взаимосвязанные стороны одного и того же процесса [74].

Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [74], что связано с возрастными физиологическими изменениями.

Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.

Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.

Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции
у больных с артериогенной эректильной дисфункцией

Назад |
Оглавление |
Вперед

Похожие материалы

Влияние фармакотерапии эректильной дисфункции на кавернозную электрическую
активность и гемодинамику
Оценка влияния лечения эректильной дисфункции на качество жизни больных
Мужское бесплодие
Мужская и женская сексуальность

Дата публикации:
15 января 2017

Источник