Эффект теофиллина при бронхиальной астме

Теофиллин и его производные применяются при бронхиальной астме на протяжении 50 лет. В нашей стране этот препарат и по сей день остается основным средством, в то время как за рубежом предпочтение отдают симпатомиметикам, ингаляционным глюкокортикоидам и хромогликату натрия. Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение теофиллина обьясняется его хорошо известными недостатками — необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, определяющей высокий риск нежелательных реакций. В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: препараты быстрого, но короткого действия, которые желательно использовать в качестве добавочных бронходилататоров при неэффективности |3-агонистов, и пролонгированные препараты с замедленным высвобождением активной субстанции, которые применяются для профилактики ночных приступов.

Фармакодинамика

Механизмдействия. Складывается из нескольких элементов: угнетение фосфодиэстеразы, приводящее к росту концентрации цАМФ в миофибриллах; конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами; внутриклеточное перераспределение ионов кальция в связи с усиленным захватом митохондриями и снижением его содержания в цитоплазме; подавление синтеза простагландинов; снижение высвобождения гистамина из тучных клеток; повышение чувствительности b-адренорецепторов; ингибирование фермента 5-нуклеотидазы. Кроме того, теофиллин оказывает метаболическое действие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот. Однако при этом возрастание концентрации адреналина в плазме крови достаточно для проявления бронходилатирующего эффекта. Работами последних лет доказано, что аденозиновый антогонизм имеет отношение к некоторым побочным эффектам теофиллина, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагеальный рефлюкс.

ВЛИЯНИЕТЕОФИЛЛИНАНАРАЗЛИЧНЫЕОРГАНЫИСИСТЕМЫ

Влияниенабронхолегочнуюсистему. Теофиллин снижает мышечный тонус бронхиального дерева у больных с обратимыми обструктивными заболеваниями. У больных с рестриктивными и необратимыми изменениями под влиянием теофиллина отмечается уменьшение диспноэ без улучшения функциональных показателей легочной функции, что можно связать с увеличением активности дыхательного центра. Под влиянием теофиллина увеличивается мукоцилиарный транспорт. Теофиллин нормализует газовый состав крови, увеличивая сродство гемоглобина к кислороду.

Бронходилатирующий эффект теофиллина зависит от концентрации в крови:

10-20 мкг/мл — отчетливый терапевтический эффект;

15-20 мкг/мл наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться нежелательные реакции;

> 25 мкг/мл — выраженные нежелательные эффекты;

> 45-50 мкг/мл возможен смертельный исход.

Установлено, что при провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый эффект в отношении немедленной астматической реакции, но при этом значительное ослабляет позднюю астматическую реакцию (через 6-14 часов после ингаляции аллергена). У пациентов с ночной астмой при приеме одной вечерней дозы теофиллина отчетливо наблюдается подавление ночного повышения гиперреактивности бронхов.

Влияниенасердечно—сосудистуюсистемуТеофиллин оказывает прямое действие на сосуды и сердечную мышцу, а также опосредованное влияние, связанное с высвобождением эндогенных катехоламинов и возможным изменением активности ренин-ангиотензиновой системы. Под воздействием теофиллина увеличивается частота и сила сердечных сокращений, повышается сердечный выброс. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) теофиллин оказывает лечебное и профилактическое действие, улучшая сократительные свойства диафрагмы, снижают её восприимчивость к утомлению. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается кровоснабжение почек, и как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. Теофиллин повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации. Это приводит к снижению внутричерепного давления. У больных с обструктивными заболеваниями легких и легочной гипертензией теофиллин вызывает снижение давления в системе легочной артерии врезультате снижения легочного сосудистого сопротивления, что сопровождается уменьшением содержания СO2 в крови и увеличением насыщаемости кислородом.

Влияниенажелудочно—кишечныйтракт. Теофиллин снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что приводит к усилению желудочно-пищеводного рефлюкса. Кроме того, теофиллин стимулирует секрецию гастрина и соляной кислоты.

Влияниенамочевыделительнуюсистему. Теофиллин улучшает почечный кровоток и увеличивает количество первичной мочи. Кроме того, он несколько подавляет реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах.

Фармакокинетикапростыхформтеофиллина

При приеме внутрь теофиллин хорошо всасывается, однако биодоступность и многие другие параметры зависят от лекарственной формы. Максимальный эффект при пероральном приеме развивается через 2 часа и продолжается до 4-6 часов. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При в/м введении теофиллин выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно.

Теофиллин хорошо проникает через плацентарный барьер и вгрудное молоко. Метаболизм теофиллина осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450. У новорожденных около 50% теофиллина экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

ВЛИЯНИЕРАЗЛИЧНЫХФАКТОРОВНАФАРМАКОКИНЕТИКУТЕОФИЛЛИНА

Нелекарственныефакторы:

1.Возрастныеособенности, у новорожденных отмечена-низкая скорость метаболизма и элиминации теофиллина. С возрастом клиренс теофиллина увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых. У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного теофиллина составляет всего 10%. Период полувыведения у новорожденных составляет 30 ч, у детей 1-6 лет — около 3 ч, с 6-12 лет -приблизительно 6 часов; период полувыведения у курящих укорачивается.

2.Пол. Умужчин клиренс теофиллина на 20-30% выше, чем у женщин, в связи с чем у них в 3 раза чаще во-время лечения возникают нежелательные лекарственные реакции.

3. Курение. У курящих клиренс теофиллина в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией микросомальных ферментов печени. Поэтому дозы и кратность введения у курящих значительно выше.

4. Патологическиесостояния:

— хроническаяиостраясердечнаянедостаточность: снижение клиренса теофиллина;

— циррозпечени,гепатит:удлинение периода полувыведения и увеличение обьема распределения;

— гипопротеинемия: увеличение концентрации теофиллина в крови;

— гипертиреоз: увеличение скорости элиминации в 4 раза;

— гипотиреоз: уменьшение скорости элиминации в 1,5 раза;

—лихорадка: замедление выведения теофиллина;

— грипп:значительное увеличение периода полувыведения, связанное с инактивацией системы цитохрома Р-450 интерфероном, продукция которого усиливается при гриппе.

5. Характерпищи:

•пищасвысокимсодержаеимбелковижиров — ускоряет метаболизм теофиллина;

•пищасвысокимсодержаниемуглеводов — снижает метаболизм.

6.Времясуток:вночное время замедляется всасывание и усиливается элиминация теофиллина.

Лекарственные взаимодействия теофиллина:

а) взаимодействияпривсасывании: при сочетании с антацидами снижается скорость абсорбции теофиллина, но степень всасывания и скорость элиминации не изменяется;

б) взаимодействиявпроцессеметаболизма:

•скорость метаболизма повышается при одновременном применении барбитуратов, карбамазепина, изопротеренола, рифампицина, фенилбутазона;

• скорость метаболизма снижается при сочетании с аллопуринолом, хлорамфениколом, циметидином, эритромицином и другими макролидами (кроме спирамицина), оральными контрацептивами, пропранололом, ципрофлоксацином, верапамилом.

Нежелательныереакции:

Нежелательные реакции, вызываемые теофиллином зависят от концентрации препарата в крови.

При концентрации 15-20 мкг/мл отмечаются эффекты со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

При концентрации 20-30 мкг/мл поражается сердечно-сосудистая система: тахикардия, нарушения ритма вплоть до фибрилляции желудочков.

При концентрации 25-30 мкг/мл возникают изменения со стороны ЦНС: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги. Местовтерапии:

Применение препаратов теофиллина короткого действия (аминофиллин) в качестве стартовой терапии для купирования симптомов астмы не оправдано, т.к. они уступают b2-агонистам по силе бронходилатирующего эффекта, начинают действовать медленно в течение 30 минут и обладают большим числом нежелательных реакций. Однако они могут применяться для профилактики приступов астмы на 3-й и 4-й ступенях при отсутствии пролонгированных форм, а также при купировании симптомов астмы на всех ступенях лечения при отсутствии эффекта от симпатомиметиков и М-холинолитиков.

Показания

− Добавочная терапия у больных БА, когда заболевание не контролируется традиционными дозами глюкокортикоидов.

− Первичная поддерживающая терапия у пациентов, для которых более предпочтителен пероральный, а не ингаляционный терапевтический режим.

− Добавочная экстренная терапия у стационарных больных при отсутствии эффекта ингаляционных селективных р2-агонистов и системных глюкокортикоидов в высоких дозах.

(Visited 164 times, 1 visits today)

Источник

Теофиллин остается наиболее часто используемой противоастматической терапией в мире из-за своей дешевизны, но большая частота побочных эффектов у теофиллина и большая эффективность b-агонистов и ингаляционных кортикостероидов сокращают его применение. Он по-прежнему остается полезным препаратом у пациентов с тяжелой астмой.

Увеличивается количество доказательств в пользу того, что теофиллин в низких дозах (плазменная концентрация 5-10 мг/л) оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие и эффективен в комбинации с ингаляционными кортикостероидами.

Механизм действия теофиллина

Теофиллин является бронходилататором только в высоких дозах (>10 мг/л), когда обычно появляются побочные эффекты и его противоастматическое действие объясняется другими эффектами (например, иммуномодуляция). Предполагают несколько механизмов действия.

• Ингибирование фосфодиэстераз, разрушающих циклический аденозин-монофосфат, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата. Это объясняет бронходилатирующее действие теофиллина, но также и побочные эффекты тошноты и головной боли.

бронхиальная астма

• Антагонизм к аденозиновым рецепторам — аденозин является бронхоконстриктором у астматиков, через активацию мастоцитов (А2В-рецепторы). Антагонизм с аденозином объясняет некоторые побочные эффекты теофиллина (например, судороги, сердечные аритмии, диурез).

• Активация гистондеацетилазы — в терапевтических концентрациях теофиллин активирует гистондеацетилазы в ядре, приводя к выключению генов воспаления и усилению противовоспалительного действия кортикостероидов.

Клиническое применение теофиллина

У пациентов с приступом астмы внутривенный аминофиллин менее эффективен, чем небулизированные b2-агонисты, поэтому его следует оставлять для пациентов, не реагирующих на b-агонисты, доставляемые с помощью портативных ингаляторов. Теофиллин менее эффективен как бронходилататор, чем ингаляционные b2-агонисты, и часто вызывает побочные эффекты. В низких дозах (плазменные концентрации 5-10 мг/л) его полезно добавлять к ингаляционным кортикостероидам, особенно при тяжелой астме.

Теофиллин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но существует много факторов, влияющих на его плазменный клиренс и, следовательно, на плазменные концентрации, относительно затрудняя применение препарата.

Побочные эффекты теофиллина

Побочные эффекты обычно обусловлены плазменной концентрацией и возникают при ее превышении 20 мг/л, хотя у многих пациентов они появляются при более низких плазменных концентрациях. Тяжесть побочных эффектов уменьшается путем постепенного увеличения дозы до достижения терапевтических концентраций. Наиболее частые побочные эффекты — это тошнота и рвота, головная боль, желудочно-кишечный дискомфорт и возбуждение. Наиболее тяжелые побочные эффекты — сердечные аритмии и судороги.

— Читать «Атропин при бронхиальной астме. Применение»

Оглавление темы «Бронхиальная астмы»:

Тяжелая рефрактерная астма. Тактика
Аллергический ринит. Клиника, дифференциация
Диагностика аллергического ринита. Лечение
Бета-агонисты адренорецепторов при бронхиальной астме. Применение
Теофиллин при бронхиальной астме. Применение
Атропин при бронхиальной астме. Применение
Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме. Применение
Кромоны при бронхиальной астме. Применение
Антилейкотриены при бронхиальной астме. Применение
Омализумаб при бронхиальной астме. Применение

Источник

Теофиллин обладает высокой терапевтической эффективностью при бронхиальной астме. По современным представлениям теофиллин воздействует главным образом путем ингибирования фосфодиэстеразы, приводя в конечном итоге к уменьшению сократительной способности мускулатуры бронхов [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Наибольшее значение в механизме терапевтического действия теофиллина придается следующим факторам:

блокаде аденозиновых рецепторов [Белоусов Ю.Б. и др., 1993];
уменьшению функциональной блокады бета-2-адренорецепторов [Ухерецки Г., 1984; Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995];
противовоспалительному действию — повышениюуровня и активности Т-супрессоров, снижению высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток [AIi S.et al., 1994];
подавлению образования некоторых простагландинов [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996];
увеличению двигательной активности реснитчатого эпителия бронхов, увеличению транспорта ионов и воды в просвет дыхательных путей, стимулированию секреции слизи [Wanner А., 1985];
блокаде кальциевых каналов мембран [Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995];
увеличению количества кортикостероидных рецепторов [Трофимов В.И., Емельянов А.В., 1995; Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996].

Продолжаются работы по изучению противовоспалительного действия препарата [Choy D.K. et al., 1999] и его воздействия на центральную нервную систему [Muller М. et al., 2000].

Теофиллин широко используется для лечения бронхиальной астмы [Каганов С.Ю. и др., 1989; Чучалин А.Г., 1993; Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Bakran I., 1999; Tanikawa К. etal., 1999; Halterman J.S. et al., 2000; Gluckman T.J. etal., 2000; Пикуза О. И. и др., 2001]. В последние годы роль теофиллина в структуре бронходилататорной терапии уменьшилась за счет использования бета-агонистов, холинолитиков в небулайзерах, применения ингаляционных кортикостероидов [Рябухин Ю.В., Бойко Л.М., 2001]. Существует мнение, что у большинства больных с бронхиальной астмой предпочтение в терапии следует отдавать ингаляционным кортикостероидам [Pauwels R., 1999], а необходимость назначения теофиллина (даже внутривенно) при обострениях бронхиальной астмы спорна [Loriette Y. et al., 1999]. Однако с этим трудно согласиться.

В многочисленных публикациях четко показана связь терапевтического эффекта теофиллина с его концентрацией в сыворотке крови, подчеркивается выраженная вариабельность его фармакокинетики, необходимость индивидуального подбора доз теофиллина для успешного лечения. Для достижения оптимального лечебного эффекта без риска развития побочных реакций определение концентрации теофиллина в сыворотке крови следует проводить неоднократно в течение интервала дозирования. Терапевтический диапазон концентраций чаще всего лежит в пределах 10-20 мкг/мл.

Важность достижения максимальной терапевтической концентрации Сmах теофиллина в крови была подтверждена нами анализом его уровня у больных бронхиальной астмой, получавших различные препараты теофиллина. Несмотря на традиционную дозу различных препаратов теофиллина только у 33% пациентов концентрации теофиллина соответствовали терапевтическому уровню (10-20 мкг/мл), тогда как у 57% больных концентрация теофиллина оказалась недостаточной. Это приводило к малой эффективности терапии. У 10% пациентов, напротив, уровень препарата находился в области токсических концентраций. В связи с этим доза препарата была скорригирована.

Таким образом, контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови позволяет снизить риск развития побочных реакций. Для подбора индивидуальных режимов дозирования препаратов теофиллина мы использовали различные методы контроля за концентрацией теофиллина в сыворотке крови. Были использованы методы жидкостной хроматографии высокого давления, сканирующей УФ-слектрофотометрии тонкослойных хроматограмм (совместно с С.Е.Есиповым, 1983; 1986), иммуноферментный метод (совместно с Н.П.Даниловой, Зиганшиным А.С., Бекман Н.И., 1991; 1995). Все эти методы позволяют использовать микроколичества крови, взятой из пальца, и обладают высокой точностью. В последние годы получил распространение иммуноферментный «Тео-Тест», позволяющий быстро исследовать значительное количество проб крови.

Самый распространенный препарат теофиллина в нашей стране эуфиллин, представляющий соединение теофиллина (80%) и этилендиамина (20%). Эффективность эуфиллина, который является теофиллиновым препаратом быстрого действия (высвобождения), была подтверждена нами в группе больных детей (в возрасте от 5 до 14 лет), получавших только этот препарат вне комбинации с другими лекарственными средствами. Бронхиальная астма у половины из их числа была тяжелой, у других больных-средне-тяжелой. Все дети находились в приступном периоде заболевания. Эуфиллин назначали перорально в виде 1% раствора в суточной дозе от 11 до 15 мг/кг. Почти у всех детей был достигнут отчетливый терапевтический эффект. Приступы бронхиальной астмы прекратились, перестали прослушиваться хрипы в легких. Клинически и рентгенологически отмечалось уменьшение эмфизематозного вздутия легочной ткани. Концентрация теофиллина в крови у этих детей находилась в терапевтическом диапазоне, колеблясь от 8,4 до 14,5 мкг/мл (средняя максимальная (Сmах) концентрация составляла 11,9+1,6 мкг/мл). Очень редко не удавалось достичь клинического эффекта.

По данным литературы на концентрацию теофиллина в крови и другие его фармакокинетические параметры влияют многочисленные факторы. Большинство авторов подчеркивают зависимость концентрации теофиллина в крови от использованной дозы препарата. Вместе с тем, имеются сведения об отсутствии корреляции между концентрацией теофиллина и дозой препарата, получаемой на 1 кг массы тела ребенка. Наши данные подтверждают первое положение. Оказалось, что при средней суточной дозе эуфиллина 15,5±1,4 мг/кг массы, полученной внутрь, максимальная средняя концентрация теофиллина (Сmах) была 17,6±1,4 мкг/мл при времени ее достижения от 1,4 до 2,7 ч (в среднем 2,1 ±0,3 ч). При более низкой суточной дозе эуфиллина, равной 9,0±0,7 мг/кг, средние концентрации теофиллина у этих детей были более низкими — 11,2± 1,3 мкг/мл при аналогичном времени достижения Сmах (от 1,9 до 2,8 ч, в среднем 2,4±0,2 ч).

Бронхорасширяющее действие теофиллина по его силе и продолжительности зависит от пути введения. При тяжелых некупирующихся приступах бронхиальной астмы наиболее часто прибегают к внутривенному капельному введению эуфиллина, или, в крайнем случае, к внутривенному (очень медленно!) струйному введению препарата. Внутримышечное назначение эуфиллина нецелесообразно и нежелательно из-за раздражения чувствительных рецепторов кожи и возможности некротических изменений в мышцах. При возникновении на фоне астматических состояний острых приступов удушья, а также при некупирующихся приступах бронхиальной астмы мы использовали внутривенное капельное введение эуфиллина.

Определение концентрации теофиллина при асфиктическом синдроме было проведено у детей в возрасте от З до 14 лет при внутривенном капельном назначении эуфиллина в дозе 4,9±0,3 мг/кг массы тела, позволяющем достигать эффективных концентраций теофиллина в сыворотке крови Время внутривенной инфузии составляло от 1,3 до 1,8 ч (в среднем 1,5±0,1 ч). У всех больных определяли концентрацию теофиллина в крови до внутривенного введения. После окончания инфузии концентрация теофиллина составила до 11,2±0,8 мкг/мл при колебаниях от 9,4 до 13,1 мкг/мл. У всех детей при этом был получен отчетливый терапевтический эффект в виде исчезновения или значительного уменьшения астматических проявлений. Через 2 ч после окончания инфузий отмечалось значительное снижение уровня теофиллина в крови.

Данные литературы указывают на возможность изменения фармакокинетики теофиллина в зависимости от периода бронхиальной астмы. Возможность более низких концентраций теофиллина в приступном периоде заболевания связывают с активацией энзимов на фоне введения больным различных препаратов, в частности бета-2-адреномиметиков, которые по данным литературы, способствуют снижению концентрации теофиллина. Есть также данные об изменении времени достижения Сmах в зависимости от периода заболевания, а именно — тенденция к более быстрой абсорбции теофиллина у детей в приступном по сравнению с межприступным периодом бронхиальной астмы. Наши данные также свидетельствуют о более низкой концентрции теофиллина в крови в приступном периоде бронхиальной астмы.

Таким образом, больные в приступном периоде бронхиальной астмы требуют некоторого увеличения дозировки эуфиллина. Однако при этом необходима известная осторожность и контроль за содержанием теофиллина в крови. Учитывая, что при лечении бронхиальной астмы используется комплекс лекарственных средств, мы проанализировали возможность их влияния на фармакокинетику теофиллина.

Мы не обнаружили влияния на уровень теофиллина в крови преднизолона, получаемого перорально, что согласуется с данными H.AIbin и соавт. (1983), ингаляций бекотида или бекломета, проведения специфической гипосенсибилизации (аллергеном из домашней пыли). Но следует отметить, что сочетание назначения эуфиллина с указанными видами терапии приводило к значительному положительному терапевтическому эффекту. У ряда больных на фоне лечения эуфиллином удалось снизить дозу гормональных препаратов.

В то же время данные литературы предостерегают от одновременного назначения препаратов теофиллина с некоторыми лекарственными средствами. Наиболее часто осложнения описывали при совместном назначении препаратов теофиллина с эритромицином.

Мы отметили изменение фармакокинетики теофиллина при назначении ампициллина: увеличение Сmах и удлинение времени ее достижения.

В последние годы продолжаются исследования о возможности взаимодействия различных лекарственных средств [HatorpV., Thomsen M.S., 2000; Reily J.P., 1999; Stern L. et al., 1999] с препаратами теофиллина, как в смысле изменения фармакокинетики последнего, так и возможности его влияния на эффективность другой терапии.

Нами отмечена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики теофиллина, диктующая необходимость индивидуального подбора режимов дозирования и путей введения препарата, а также мониторного контроля за его содержанием в крови больного. Побочные реакции при лечении эуфиллином мы отмечали редко. У единичных больных наблюдались тошнота, рвота, боли в эпигастральной области,тахикардия.

Опыт свидетельствует о том, что эуфиллин, как один из препаратов теофиллина, может быть с успехом использован в терапии бронхиальной астмы у детей [С.Ю.Каганов, О.Н.Тарасова, Н.Н.Розинова, 1989].

В последние годы получили большое распространение препараты теофиллина пролонгированного высвобождения, которые более удобны для приема и более эффективны [Ю.Б.Белоусов, В.В.Омельяновс-кий, 1996; Pauwels R., 1999; Рябухин Ю.В., БойкоЛ.М., 2001]. Главное их преимущество перед эуфиллином в возможности получения равномерных, достаточно высоких (терапевтических) концентраций теофиллина в течение всего интервала дозирования.

В настоящее время существуют многочисленные препараты теофиллина пролонгированного высвобождения. Хороший лечебный эффект мы отметили при применении таких препаратов, как теопэк (без оболочки и с оболочкой), теотард, дурофилин, ретафил, вентакс.

Литература

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М. — 1993. — С. 222.
Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М. 1996. — С. 86-89, 93-94.
Каганов С.Ю., Тарасова О.Н., Розанова Н.Н. Применение эуфиллина при бронхиальной астме у детей. // Вопр. охр. мат. — 1989.- №2. — С. 52-56.
Пикуза О.И., Зиганшин Л.Е., Кораблева А.А. Фармакоэпидемио-логический анализ терапии бронхиальной астмы у детей. /Мат.9 конгр. педиатров России. — М., 2001. — С. 455.
Рябухин Ю.В., Бойко Л.М. Сравнительный анализ фармакотерапии у детей с бронхиальной астмой. / Мат.9 конгр. педиатров России. — М., 2001. — С. 499-500. Трофимов В.И., Емельянов А.В.. Медикаментозная терапия бронхиальной обструкции. /В кн.: «Механизмы обструкции бронхов» под ред. Г.Б. Федосеева. 1995. -С. 294-295, 297.
Ухерецки Г. Клиническое значение исследования функционального состояния
бета-2-адренергической системы при бронхиальной астме у детей. — Дис…. канд. мед. наук. — М. 1984.
Чучалин А.Г. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы. // Клин, фарма-кол. и терапия. — 1993. — №1. — С. 17-22.
S.Ali. S.J.Mustafa, W.J.Metzger. Adenosine receptor — mediated bronchoconstriction and bronchial hyperresponsiveness in allergic rabbit model. // Am. J. Phys. Lung. Cell Mol. Physiol.- 1994.- 266,- 3. -p. 10-13.
Bakran I. Treatment of chronic obstructive pulmonary desease, //Med. Arh. — 1999. — 53. -3, Suppl. 1. — p. 19-22.
Choy D.K., Ко F., Li S.T. et al. Effects of theophylline, dexamethasone and salbutamol on cytokine gene expression in human peripheral blood CD4 + T cells. // Eur. Rcspir. J. -1999. — 14.-5.-p. 1106-1112.
Gluckman T.J., Corbridge T. Management of respiratory failure in patients with asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2000. — 6. — 1. — p. 79-85.
Halterman J.S., Aligne C.A., Auinger P. et al. Inadequate therapy for asthma among children in the United States. // Pediatrics. — 2000. — 105 (1 Pt 3). — p. 272-276.
Hatorp V., Thomsen M.S. Drug interation stadies with repaglinide: repaglinide on digoxin or thophylline pharmacokinetics and cimetidine on repaglinide pharmacokinetics. //J. Clin. Pharmacol. — 2000. — 40. — 2. — p. 184-192.
Loriette Y., Labbe A., Heraud M.C. et al. Management of severe acute asthma in children in pediatric urgent and intensive care units. //Rev. Mai. Respir. — 1999. — 16. — 4. — p. 487-494.
Muller M., Henrich A., Klockenholf J. et al. Effect of ATP and derivatives on neuropile glial cells of leech central nervous system. // Cilia. — 2000. — 1. — 29. — 3. -p. 191-201.
Pauwels R. Chronic asthma: current policy and therapeutic possibilities in the future. Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 1999, 61, 5, 607-628.Reily J.P. Safety profile of the proton-pump inhibitors. //Am.J. Health Syst. Pharm. — 1999. — 1. — 56. — 23. — Suppl. 4. -p. 11-17.
Stem L., Dannon P.N., Hirschmann S. et al. Aminophylline increase seizure length during electroconvulsive therapy. // J. ECT. — 1999. — 15. — 4. — p. 252-257.
Wanner A. Effect of methylxanthines on air way mucociliary function. // Amer. J. Med. -1985. -79.-N6A.-P. 16-21.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Источник