История лечение атеросклероз а
XX век стал свидетелем бурной эволюции концепций, посвященных патогенезу атеросклероза. Это заболевание имеет древнюю историю: следы атеросклеротического поражения обнаружили в артериях египетских мумий. Атеросклероз, не имевший, по-видимому, широкого распространения во времена античности, по мере увеличения выживаемости популяций за счет снижения ранней смертности, обусловленной инфекционными болезнями и недостатком питания, становится настоящей эпидемией.
Экономическое развитие и урбанизация привели к формированию нездоровых пищевых привычек (например, избыточному потреблению насыщенных жирных кислот) и снижению физической активности, которые способствуют атерогенезу. Такие средовые факторы в настоящее время приобретают глобальный характер, т.е. мы сталкиваемся с эпидемией атеросклероза, которая вышла далеко за пределы западных стран.
Еще совсем недавно артерии рассматривали в большинстве случаев как некие трубки, а не как живой динамичный орган. В середине XIX в. Virchow впервые высказал предположение об участии в атерогенезе клеток стенок сосудов. Между Virchow, считавшим атеросклероз пролиферативным заболеванием, и Rokitansky, предложившим тромбогенную теорию (атерома образуется при рубцевании поражения и образования тромбов), возникло противоречие.
В самом начале XX в. были проведены эксперименты, в которых модифицировали диету кроликов с целью получения жировых отложений в артериях; в итоге виновником был объявлен холестерин (ХС). Эти наблюдения, а также последующие работы, выполненные в середине столетия, в которых были охарактеризованы липопротеиновые частицы плазмы крови человека, способствовали формированию концепции проникновения липидов в стенку артерий в качестве причины атеросклероза.
В настоящее время общепризнано, что в атерогенез вовлечены элементы, упоминаемые практически во всех теориях патогенеза этого заболевания. В статьях на сайте обобщены данные, полученные в исследованиях с участием людей, в экспериментах на животных, опытах in vitro и представляющие собой конспективно изложенный взгляд на атерогенез с учетом достижений сосудистой биологии, что способствовало формированию более глубокого понимания этио-патогенеза этого сложного заболевания.
Знакомство с сосудистой биологией атеросклероза весьма полезно для практикующего врача. Ежедневно сталкиваясь с этим распространенным заболеванием, ошибочно полагают, что его природа хорошо понятна, однако на самом деле это не так. Например, только недавно пришло понимание, почему при атеросклерозе определенные участки артериального русла более подвержены атеросклерозу и почему клинические проявления этого заболевания наступают только через определенное время.
Атеросклероз диффузно поражает как крупные сосуды, так и артерии среднего калибра. У больных атеросклерозом при аутопсии и при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) обнаруживают широко разбросанные участки утолщения интимы. У многих бессимптомных пациентов поражения интимы коронарных артерий (КА) или сонных артерий (СА) находят уже в первых декадах жизни.
Одновременно атеросклероз — это очаговое заболевание, при котором в одних участках пораженных сосудов стенозы образуются чаще, чем в других. Возникла необходимость выяснения биологических основ большей предрасположенности определенных участков сосудистого русла к развитию атеромы.
Развитие атеросклероза во времени неравномерно: характерны как хронические, так и острые периоды течения болезни. Лишь немногие заболевания имеют более долгий «инкубационный» период, чем атеросклероз, при котором поражение артерий у многих жителей Северной Америки начинается уже во 2-3-й декадах жизни.
Действительно, аномальные утолщения коронарной артерии (КА) отмечают у каждого шестого американского подростка. Для атеросклероза характерно, что его клинические симптомы появляются через несколько десятилетий, а у женщин даже позднее. Однако, несмотря на длительное, вялотекущее и бессимптомное течение болезни, ее такие грозные осложнения, как инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия (НС) или мозговой инсульт (МИ), могут возникнуть внезапно.
Еще одним, не до конца понятным аспектом атерогенеза является его вклад в развитие сужения (стеноза) одних сосудов и расширения других. Обычно при атеросклерозе коронарных артерий (КА) беспокойство вызывает появление стенозов. Однако в других сосудах, включая аорту (Ао), обычным проявлением этого заболевания является аневризма.
Даже в ходе формирования одиночного атеросклеротического поражения появлению стеноза предшествует фаза расширения (положительное ремоделирование, или компенсаторное расширение). Достижения современной сосудистой биологии позволяют пролить свет на отдельные загадки атеросклероза.
Картирование распространенности липидных полос и участков выпуклых поражений в брюшной аорте.
Объединенные данные исследования PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) демонстрируют результаты морфометрического анализа псевдоокрашенных изображений более чем 2800 аорт людей < 35 лет,
умерших от некардиальных причин. Обращает на себя внимание раннее поражение дорсальной поверхности инфраренального отдела брюшной аорты липидными полосами с последующим формированием участков выпуклых поражений.
Аналогичное, но несколько более медленное прогрессирование формирования поражения в правой коронарной артерии.
Шкала внизу каждого рисунка соответствует кодировке псевдоокрашивания.
— Читать «Строение и функции эндотелиальных клеток артерий»
Оглавление темы «Атеросклероз»:
- Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
- История изучения атеросклероза артерий
- Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
- Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
- Строение и функции интимы артерии
- Строение, функции медиа и адвентиции артерии
- Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
- Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе
Атеросклероз — одно из самых распространенных заболеваний. Пожалуй,
не найти на Земле взрослого человека, который в той или иной степени не
страдал бы от его последствий. На факультете фундаментальной медицины Московского
государственного университета имени М. В. Ломоносова ведется работа по
этой тематике. Факультет, созданный в 1993 году, дает будущим врачам не
только медицинское, но и фундаментальное естественно-научное образование,
позволяющее им работать со сложнейшим медицинским оборудованием, широко
использовать мировые информационные ресурсы, глубоко понимать те процессы
в организме, которые протекают в норме и патологии. Студенты старших курсов
активно привлекаются к научной работе. Итак, теорий, объясняющих причины
возникновения отложений на стенках кровеносных сосудов, — множество, но
ни одна из них до сих пор не может претендовать на универсальность. Поэтому
и эффективной профилактики и лечения атеросклероза пока не существует.
В статье кратко изложены все наиболее значительные теории атерогенеза.
На основе этих общепринятых воззрений, а также экспериментальных данных,
полученных на факультете фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова,
автором делается попытка сформулировать объединительную теорию возникновения
атеросклероза.
Ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт — все
эти заболевания сердечно-сосудистой системы, ставшие терминами уже не столь
медицинского, сколь бытового звучания, являются, по данным Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ), причиной более 50% смертей в таких странах, как
США, Германия и Великобритания. Они следствие одного и того же процесса
— атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Неожиданные
провалы памяти, забывчивость — это первые симптомы и проявления развивающегося
атеросклероза.
Снимок фрагмента кровеносного сосуда со зрелой атеро-склеротической бляшкой у больного после инсульта. Стрелкой отмечен сохранившийся просвет сосуда. Справа в схематическом виде представлены поперечное сечение сосуда, его структура и строение бляшки.
‹
›
Само слово «атеросклероз» в переводе с древнегреческого означает «кашицеобразное
уплотнение» (от «athere» — каша и «sclerosis» — уплотнение). Этот термин
довольно точно описывает основное проявление атеросклероза — появление
отложений на внутренней поверхности стенки кровеносного сосуда, которые
называются бляшками. Они состоят из плотной соединительной ткани с кашицеобразной
липидной массой в центре.
Молодые часто думают, что атеросклероз — удел пожилых людей. Но бессимптомные
проявления атеросклероза в виде отложений на сосудах можно заметить уже
у шестилетних детей. Получается, что, не успев вырасти, малыш стареет,
так как атеросклероз принято считать признаком старения. Все чаще встречается
детский и юношеский атеросклероз с характерными симптомами. Можно сказать
— атеросклероз молодеет прямо на глазах.
Попробуем объяснить, что такое атеросклероз, проведя аналогию между
кровеносными сосудами и трубами водоснабжения. Действительно, сосуды подобны
трубам, на стенках которых со временем появляются накипь и другие отложения,
существенно уменьшающие их просвет. И в кровеносных сосудах тоже постепенно
образуется своего рода накипь. Это вызывает сужение их просвета, а следовательно,
ухудшается кровоснабжение головного мозга и других органов, и у человека
появляются первые признаки атеросклероза.
Каким образом «засоряются» наши кровеносные сосуды? Что является причиной
атеросклероза и как этому противодействовать — вот серьезнейшие проблемы,
стоящие перед современной медициной.
На этот счет существует довольно много разнообразных теорий. Остановимся
на наиболее существенных.
ЛИПИДНАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Кровь — это сложная биологическая система, и поэтому, естественно, что
все ее компоненты в той или иной мере могут быть представлены в атеросклеротических
бляшках на стенках сосудов. В том числе в отложениях на стенках кровеносных
сосудов содержится большое количество холестерина. Холестерин относится
к липидам, то есть к жироподобным веществам. Он входит в состав клеток
нашего организма как их
структурная основа, являясь одним из основных компонентов клеточных
мембран. Наши клетки могут перерабатывать его в другие вещества, также
играющие важнейшую роль в поддержании жизнедеятельности организма. В частности,
холестерин — предшественник многих гормонов (кортикостероидов, андрогенов,
эстрогенов, прогестинов), желчных кислот и ряда других соединений.
То, что холестерин в большом количестве представлен в отложениях на
стенках сосудов — в атеросклероти ческих бляшках, и послужило основанием
для ряда теоретических воззрений, рассматривающих это вещество как главную
причину атеросклероза. Начало этих теорий берет отсчет с 15-20-х годов
XX века. В первых научных работах (Н. Аничков, 1915) атерогенез рассматривался
как результат нарушения обмена холестерина. Предполагалось, что увеличение
поступления холестерина с пищей приводит к его накоплению в тканях сосудистой
стенки и развитию атеросклеротических изменений. И в самом деле, диета
с повышенным содержанием холестерина вызывала у экспериментальных животных
развитие атеросклероза. Поэтому гиперхолестеринемия, то есть повышенное
содержание холестерина в крови, стала считаться одним из факторов риска
развития атеросклероза у человека.
Но уже в 20-30-е годы ученым стало ясно, что это не совсем так. Оказалось,
что за атерогенез ответстве нен не вообще холестерин, а только холестерин
крови. Более того — во многих случаях атеросклероз может развиваться без
гиперхолестеринемии, и, наоборот, гиперхолестеринемия может не вызывать
атеросклеро за. Поэтому объяснить развитие атеросклеротических изменений
только лишь нарушением холестеринового обмена нельзя.
В 40-50-е годы ученые обратили внимание на молекулы — переносчики холестерина.
Холестерин, как и большинство других липидов, нерастворим в плазме крови.
Поэтому в организме липиды переносятся белково-липидными комплексами —
липопротеинами (ЛП). ЛП — это мельчайшие жиросодержащие частички типа шариков,
заключенных в оболочку. Снаружи оболочка по своей природе гидрофильна,
то есть легко смачивается водой. В нее встроены белковые молекулы, называемые
апобелками. Внутренняя же сторона оболочки, наоборот, гидрофобна, то есть
не смачивается водой. Она окружает липидную (жироподобную) часть ЛП, в
которую включаются переносимые липиды и в их числе холестерин.
Постепенно в науке сформировалось представление о том, что нарушение
метаболизма переносчиков холестерина липопротеинов — повышение их содержания
в плазме крови вызывает развитие атеросклероза. Однако оказалось, что,
хотя высокая концентрация ЛП и может привести к атеросклерозу, прямой связи
между степенью атеросклероза и содержанием ЛП в крови все же нет.
В 60-е годы было обнаружено, что ЛП неоднородны по плотности, видам
апобелков, липидному составу, а также и по влиянию на развитие атеросклеротических
изменений в кровеносных сосудах. В наибольшей степени атерогенны ЛП низкой
и очень низкой плотности. ЛП высокой плотности, напротив, предотвращают
атеросклероз, что подтвердили не только эксперименты на животных, но и
многочисленные клинические данные. Это звучит убедительно, поскольку ЛП
низкой и очень низкой плотности переносят липиды в периферические ткани
— при их избыточном содержании в плазме крови вероятность развития атеросклероза
резко увеличивается. Наоборот, ЛП высокой плотности переносят липиды из
тканей в печень, тем самым препятствуя атерогенезу.
Казалось бы, причина развития атеросклероза наконец-то найдена. Но тем
не менее в современной науке появились и другие, не менее обоснованные
теории атерогенеза.
Какая связь между отложениями в сосудах и инфекционными заболеваниями?
Оказывается — прямая. Еще на заре изучения причин развития атеросклероза,
в начале ХХ века, обнаружили, что повреждение стенки кровеносного сосуда
является одной из наиболее вероятных предпосылок для образования атеросклероти
ческой бляшки. А ведь стенка сосуда может стать мишенью воздействия микроорганизмов.
Поэтому легко предположить, что одним из следствий тяжелых инфекций, сопровождающихся
попаданием микробов в кровь, будет атеросклероз.
Но оказалось, что микроорганизмы могут вызывать образование отложений
на стенках сосудов и без других симптомов инфекционного заболевания. В
1978 году группа американских ученых обнаружила, что индуцировать образование
атеросклеротических бляшек у экспериментальных животных можно, заразив
их цитомегаловирусом. Причем содержание холестерина в крови (а экспериментальные
животные были разделены на несколько групп, получавших с пищей разное количество
холестерина) в этом случае не влияет на тяжесть атеросклероза. Аналогичные
результаты были получены и для других вирусов. Но настоящий переворот в
представлениях об атерогенезе произвело обнаружение в атеросклеротических
бляшках возбудителей бактериальной пневмонии — Chlamydia pneumoniae. Автором
этого открытия можно считать доктора из университета штата Юта в США Джозефа
Мухлештейна, опубликовавшего результаты своих сенсационных исследова ний
в журнале Американского колледжа кардиологии. Он обнаружил в коронарных
артериях у 80% больных атеросклерозом хламидии. В то же время у здоровых
людей хламидии в сосудах встречаются только в 4% случаев.
Эта работа стала началом паразитарной теории атерогенеза. Результаты
доктора Мухлештейна были подтверждены целым рядом исследователей. Что же
получается, атеросклероз — инфекционное заболевание? И для того, чтобы
защититься от атеросклероза и его последствий, вовсе не обязательно переходить
на диеты с низким содержанием холестерина, а просто нужно носить защитную
маску? И врачи должны выписывать больным атеросклерозом не препараты, снижающие
уровень холестерина в крови, а антибиотики?
Что ж, это вполне реально. Ведь, к примеру, раньше считалось, что в
кислой среде желудочного сока не может существовать ни один микроорганизм.
И лишь совсем недавно были обнаружены особые бактерии-хеликобактеры, благополучно
живущие в желудке и разрушающие его слизистую оболочку. Поэтому теперь
пациенты с тяжелыми формами язвенной болезни желудка не отправляются под
нож хирурга для удаления язвы (вместе с частью желудка), как это делалось
раньше, а просто принимают антибиотики, что значитель но увеличивает эффективность
терапевтического лечения. То же самое может произойти и с атеросклеро зом.
Об этом свидетельствуют данные о возрастающем интересе исследователей к
паразитарной теории.
ДРУГИЕ ТЕОРИИ
Но паразитарная и липидная концепции возникновения и развития атеросклероза
охватывают далеко не все современные теории атерогенеза. Сегодня можно
выделить как минимум восемь основных научных теорий атерогенеза, ни одна
из которых не была ни строго доказана, ни опровергнута.
Среди наиболее важных теорий можно упомянуть нервно-метаболическую,
рассматривающую атеросклероз как следствие нарушения нервно-эндокринного
контроля состояния кровеносных сосудов. Ее разновидностью является эмоционально-стрессовая,
по которой причина таких нарушений заключается в стрессорных воздействиях.
С обеими вышеуказанными теориями связана так называемая простациклиновая
гипотеза, предполага ющая, что атеросклероз развивается вследствие нарушения
механизма синтеза простагландина I2 (простацик лина), обеспечивающего
расширение кровеносных сосудов и снижение проницаемости клеток, выстилающих
их внутреннюю стенку.
Существует также так называемая тромбогенная теория. Она рассматривает
в качестве причины атерогенеза локальное нарушение свертываемости крови,
вызывающее местный тромбоз с последующим формированием атеросклеротической
бляшки. С ней связана теория «response-to-injury» («ответ на повреждение»),
созданная в 1970-х годах. Согласно этой теории, атеросклероз возникает
вследствие локальных повреждений клеток внутренней поверхности сосуда,
причина которых неизвестна. К поврежденной сосудистой стенке начинают прилипать
тромбоциты. Это, в свою очередь, может вызывать местный тромбоз. Кроме
того, при формировании тромба тромбоциты выбрасывают в плазму крови вещества,
вызывающие развитие всего комплекса изменений стенки сосуда, характерных
для атеросклероза.
Можно также упомянуть и теорию, которая рассматривает атеросклероз как
следствие старческого изменения артериальной стенки (геронтологическая
теория И. Давыдовского, 1966).
ГДЕ ЖЕ КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО?
Итак, теорий атерогенеза — множество. В подобных случаях в медицинской
литературе такое заболевание называют полиэтиологическим. Это означает,
что его возникновение зависит от множества различных факторов. Еще говорят:
«Когда теорий много, значит — их нет совсем». Можно сказать, причина атеросклероза
пока неизвестна.
Однако, так как воздействие всех этих факторов приводит к одному и тому
же результату, можно предположить, что в их действии есть какое-то общее
звено. Не зная его, невозможно найти адекватных мер по профилактике атеросклероза.
Можно лишь воздействовать на отдельные факторы атерогенеза, например снижать
содержание холестерина в крови.
Поэтому создание объединительной теории возникновения атеросклероза
— одна из важнейших задач, стоящих перед учеными-медиками. На факультете
фундаментальной медицины МГУ мы изучали свойства ЛП и обнаружили важное
обстоятельство. Оказывается, ЛП легко могут модифицироваться под действием
самых разнообразных факторов, в том числе и окислительных агентов. При
этом ЛП делаются «клейкими». Другими словами, ЛП при любой модификации
слипаются, образуя более крупные частицы. Это натолкнуло нас на мысль,
что, возможно, модификация ЛП, сопровождающаяся их склеиванием, собственно
и есть тот спусковой механизм, который вызывает образование атеросклеротических
бляшек в сосудах.
Что же это за модификация? ЛП, как выше уже отмечалось, — жировая субстанция,
заключенная в оболочку, наподобие полиэтиленовых пакетиков с маслом. У
неповрежденных природных ЛП пакетики целые, и масло, содержащееся в них,
не просачивается наружу. С такими пакетиками ничего не произойдет, даже
если, образно говоря, их непрерывн о встряхивать и комкать. Представим
теперь, что пакетики облили чем-то очень едким. После этого они сразу же
могут потерять эластичность и стать жесткими. При любой деформации поверхность
таких пакетиков начнет растрескиваться, и через микротрещинки содержимое
будет сочиться наружу, делая их поверхность клейкой. Нарисованная картина,
хоть и является упрощенной, но наглядно объясняет, что имеется в виду,
когда говорится о модификации ЛП.
Поэтому и возникла идея о роли модификации ЛП, как непосредственной
причине образования атероскле ротической бляшки. Об этом на ставшей уже
для факультета фундаментальной медицины традиционной пятой по счету студенческой
научной конференции сделал доклад (в котором более строго и предметно излагались
материалы данной статьи) студент 4-го курса Денис Шашурин. Его научная
работа «Окислительная модификация липопротеинов как ключевое звено в теориях
атерогенеза», выполненная на кафедре физико-химических основ медицины под
моим руководством, авторитетным жюри была признана лучшей. Действительно
ли любой механизм возникновения атеросклероза включает в себя стадию модификации
ЛП? От ответа на этот вопрос зависит, насколько предложенная нами объединительная
теория атерогенеза убедительна. Здесь мы попытаемся привести доводы Д.
Шашурина, изложенные в его докладе, применительно к конкретным теориям,
о которых рассказывалось выше.
Начнем с бактериальной теории атерогенеза. Из литературных данных известно,
что хламидии, паразитиру ющие в стенках кровеносных сосудов, могут вызывать
окисление ЛП. Аналогичный механизм действия возможен и у вирусов.
Тромбогенный механизм возникновения атеросклероза также может включать
окислительную модификацию ЛП. Показано, что появление окисленных ЛП в тканях
сосудистой стенки увеличивает прилипание к ней тромбоцитов, что и может
стать первой стадией образования тромбов. Следовательно, окислительная
модификация ЛП может приводить к локальному тромбозу, а это, в свою очередь,
— к развитию атеросклероза.
Но все это — лишь косвенные доказательства, основанные на литературных
данных. А вот для эмоциональ но-стрессовой теории нами были получены некоторые
прямые экспериментальные подтверждения.
Известно, что атеросклероз наиболее часто развивается у людей, подвергающихся
большим психоэмоциональным нагрузкам. Основной посредник стресса в организме
человека — адреналин. В экстремальных ситуациях в кровь выбрасывается огромное
количество этого вещества — «кровь кипит». Нами было показано, что адреналин
обладает очень опасным свойством для организма — он генерирует активные
формы кислорода. Именно активные формы кислорода и окисляют липопротеи
новые шарики, повреждая их и делая клейкими. Такие поврежденные ЛП слипаются,
образуя крупные частицы, которые могут прилипать к стенкам сосудов и закупоривать
их. По нашим данным, адреналин окислял ЛП в тех концентрациях, которые
имеются в крови при сильном стрессе. А это уже доказательство того, что
одной из причин атеросклероза может быть стресс.
Итак, окислительная модификация ЛП способна связать между собой все
существующие представления об атерогенезе, соединив их в единую теорию.
Конечно, для ее создания необходимо еще множество дополнительных экспериментальных
данных. Но в любом случае такая единая теория могла бы стать научной основой
профилактики и лечения атеросклероза.
Доктор биологических наук Ю. Петренко,
профессор Российского государственного медицинского университета
и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова.
ЛИТЕРАТУРА
К проблемам атеросклероза журнал «Наука и жизнь» обращался не один раз.
Напоминаем некоторые публикации:
1. В борьбу с тромбами вступил фибринолизин. (Беседа с профессором
Б. А. Кудряшовым , доктором медицинских наук Е.И. Чазовым и кандидатом
медицинских наук В. М. Панченко. Записал И. Губарев.) № 5, 1964.
2. Академик АМН СССР А. Мясников. Атеросклероз. № 2, 1965.
3. Академик АМН СССР Е. Чазов. Нервная система и сердечно-сосудистые
заболевания . № 12, 1973.
4. Атеросклероз и питание. (Реферат статьиН. Власовой, И. Гительзона
и Ю. Окладникова «Липидный обмен у коренных жителей Крайнего Севера Красноярского
края», опубликованной в журнале «Вопросы питания».) № 5, 1975.
5. Академик АН СССР Е. Чазов, профессор А. Вихерт. Правда об атеросклерозе
. № 11, 1977.
6. Кандидат медицинских наук С. Новикова. Атеросклероз и генная терапия.
№ 11, 1989.
