История болезни аутоиммунная гемолитическая анемия
Аутоиммунные гемолитические анемии — история изучения, классификацияСреди приобретенных экзоэритроцитных гемолитических анемий аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) наиболее часто встречается в клинической практике, даже чаще микросфероцитной гемолитической анемии и талассемии. По механизму развития они рассматриваются как типично аутоиммунные заболевания, при этом гемолиз — характерное поражение — происходит под непосредственным воздействием антител на оболочку эритроцита. По классификации Gell и Coombs (Берчану) этот механизм поражения отнесен к типу 2. Проведенные после 1960 г. исследования уточнили механизм расплавления и природу антител, однако, также как и при других аутоиммунных болезнях, еще не подтверждена гипотеза о развитии состояния сельф-сенсибилизации, нарушения иммунной переносимости и появления иммунной реакции антителом в отношении собственных структур — антигены эритроцита. В генуинных формах заболевания аутоиммунный патогенез нелегко объяснить, тем не менее знание вторичных форм, с определенным патогенезом, подсказывает новые патогенетические гипотезы и в отношении генуинных форм. В существующих двух монографиях (Месробяну и Берчану) дано общее описание этих патогенетических механизмов, как в специальных главах с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), так и в главах общей патологии явлений аутоиммунизации. Современные знания о аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) результат продолжительных наблюдений и исследований, началом которых являются описанные во Франции случаи аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), рассматриваемые как спленомегалическая хроническая инфекционная желтуха (Hayem), а позже как «приобретенная гемолитическая желтуха», отличающаяся от врожденной выявлением Видали, Абрами и Брюле аутоагглютинин — характерных серологических факторов. В течение того же периода, так же во Франции, Chauffatd и его сотрудники Troisier и Vincent описали гемолизиновую гемоглобинурию и желтуху. В своей монографии о гемолитической анемии Dacie дает полное описание эволюции знаний и в частности серологических методов, уточнивших диагностику всех существующих в то время форм аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА).
Лишь спустя 20 лет после первых, проведенных во Франции наблюдений, были описаны Brill и Ledderer новые формы острого аутоиммунного гемолиза, но без серологической ссылки. Позже Dyke и Young выделили формы макроцитной гемолитической анемии — различные с гематологической точки зрения и по реакции на удаление селезенки — и сфероцитной анемии, однако не опирающиеся на серологическое исследование. Крутой поворот произошел в 1945 году после уточнения Coombs, Mourand и Rice теста агглютинации антиглобулиновой сывороткой. При этом были вскрыты «неполные» антитела, по началу в случаях изоиммунизации за счет несовместимости в Rh-системе. До 1950 г. было установлено, что прямая реакция Кумбса дает положительный результат в приобретенных формах гемолитической анемии, отличающихся по своему течению от микросфероцитной гемолитической анемии (Loutit и Mollison). Так, были выделены генуинные приобретенные гемолитические анемии с неполными антителами. В 1947 г. Morton и Pickles внедрили трипсинизацию, как метод сенсибилизации реакции агглютинации посредством аутоантител. После 1950 г., в связи с развитием концепции аутоиммунного заболевания, гемолитическая анемия с неполными антителами была отнесена к группе аутоиммунных болезней, при этом развитие новых методов, применяемых этой группе болезней способствует дифференциации всех видов аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) с уточнением биологической и биохимической характеристикой природой аутоантител. Вскрытие аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) у животных, в частности у мышей NZB (Бильшовский и сотр.) освещает под новым углом патогенетическую взаиосвязь гемолитических аутоантител и лимфопролиферативных заболеваний. Даются ценные сведения о аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) при хронической лимфоцитной анемии (Pisciotta), рассматриваемой как злокачественное заболевание иммуной лимфоидной системы, способствующее утрате врожденной иммунной переносимости и развитию аутоантител (Burnet, Dameshek, Mackay и Burnet). Проведенные после 1965 г. исследования уточнили диагностику отдельных форм аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и описали некоторые частные виды, уточнение которых осуществляется также специфической иммуносерологической реакцией. В настоящее время в нашем распоряжении имеется достаточное число клинических и биологических параметров, делаюших возможной классификацию аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) по научной номенклатуре. Считаем нецелесообразным применение прежней номенклатуры классических авторов, поскольку отграниченные ими формы гемолитической анемии крайне полиморфны, и большинство их не основывается на серологическом исследовании. Так, на современной стадии, представляют лишь историческое значение термины приобретенной гемолитической анемии вида Hayem-Vidal, Dyke-Young, Ledderer-Brill и пр. Сохраняется термин острой гемолтическоий анемии с двухфазными агглютининами Donath-Landsteiner, описанной в 1904 г., но в настоящее время известной больше под названием холодовой пароксизмальной анемии; также название болезни Marchiafava-Michelli заменено термином ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Статистика частоты генуинной аутоиммунной гемолитической анемии в Бухарестском Институте внутренней медицины (по Георгиу и сотр.) Современная классификация основывается на внесенный иммуносерологической методологией вклад в дело уточнения механизмов аутоиммунного гемолиза с помощью полных и неполных антител (Dacie, Van Loghen, Worlledge, Dacie и Worlledge, Pirofsky, Leddy и сотр.), которые действуют при тепловых и Холодовых реакциях в процессе диагностирования. С клинической точки зрения понятия полных или неполных холодовых или тепловых антител в настоящее время достаточны для определения серологической характеристики той или иной АИГА. Однако исследование специфической природы гемолитических аутоантител уточнило, что их наибольшая часть специфична для определенных групп крови. В то же время поскольку речь идет о иммуноглобулинах, они принадлежат основным классам IgG, IgM или IgA и в реакциях с антигенами связывают или не связывают комплемент (Werner и Vos, Worlledge, Leddy и сотр., Dacie и Worlledge). С практической точки зрения постановкой диагноза аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) преследуется выделение двух основных групп — аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами и аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами. В обеих группах антитела бывают полными и неполными, однако, в принципе, в группе тепловых антител преобладают неполные. Следует отметить, что, при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами у данного больного в течение острого периода наблюдается одновременное наличие обоих видов — полных и неполных —, в то время как на хронической стадии — в основном неполные антитела. В начале аутоиммунной гемолитической анемии были описаны как генуинные заболевания, тем не менее во всех последних статистиках первичные генуинные формы реже наблюдаются, в то время как вторичные — преобладают. В таблице на 279 случаях, находящихся под наблюдением Института внутренней медицины (Георгиу и сотр.), можно проследить распределение вторичных форм по отдельным группам заболеваний и невысокий показатель частоты генуинных форм, что противоречит статистике Worlledge. В иных статистиках значатся вторичные аутоиммунной гемолитической анемии при неоплазии, в основном яичников (Van Loghen), также при затяжных хронических инфекциях. По Dacie распределение равномерное, по 50% на генуинную и соответственно вторичную формы; Worlledge говорит о 80% генуинных форм, вто время как Dausset и Colombani о 30%, a Pirofsky на 234 случаях отметил лишь 18,8%. Известно, что генуинные формы рассматриваются как таковые, поскольку отсутствуют признаки иных первичных или вторичных заболеваний. Во многих случаях после определенного периода эволюции генуинной АИГА появляются симптомы лимфопролиферативной или другой комплексной аутоиммунной болезни, такой как, РКВ, склеродермия, ЭХП (РСЕ). Однако, в отдельных случаях, генуинная форма диагностируется как аутоиммунный гемолиз лишь при использовании всего набора иммунологических тестов. Недавно составленная нами в гематологической клинике больницы Фундень статистика на 70 случаях свидетельствует о 24 генуинных (34,2%) и 46 вторичных (67,8%) формах. В злокачественных заболеваниях крови наблюдается преобладание вторичных форм. Отнесение случаев к первичной или вторичной категории возможно зависит от профиля медицинского учреждения, под наблюдением которого находились больные. Это может объяснить высокий показатель численности форм вторичного заболевания, особенно при РКВ и ХЛЛ по более старым статистикам Института внутренней медицины. По нашему мнению формы с холодовыми антителами не выделяются в особую группу (Issit) и следовательно оба вида составляют одну лишь единицу аутоиммунной гемолитической анемии с серологической и клинической разницами (Brown, Берчану). — Также рекомендуем «Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами — причины, клиника» Оглавление темы «Гемолитические анемии»:
|
Гемолитическая анемия – патология эритроцитов, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение красных кровяных телец с высвобождением повышенного количества непрямого билирубина. Для данной группы заболеваний типично сочетание анемического синдрома, желтухи и увеличения размеров селезенки. В процессе диагностики исследуется общий анализ крови, уровень билирубина, анализ кала и мочи, УЗИ органов брюшной полости; проводится биопсия костного мозга, иммунологические исследования. В качестве методов лечения используется медикаментозная, гемотрансфузионная терапия; при гиперспленизме показана спленэктомия.
Общие сведения
Гемолитическая анемия (ГА) — малокровие, обусловленное нарушением жизненного цикла эритроцитов, а именно преобладанием процессов их разрушения (эритроцитолиза) над образованием и созреванием (эритропоэзом). Данная группа анемий очень обширна. Их распространенность неодинакова в различных географических широтах и возрастных когортах; в среднем патология встречается у 1% населения. Среди прочих видов анемий на долю гемолитических приходится 11%. Патология характеризуется укорочением жизненного цикла эритроцитов и их распадом (гемолизом) раньше времени (через 14-21 день вместо 100-120 суток в норме). При этом разрушение эритроцитов может происходить непосредственно в сосудистом русле (внутрисосудистый гемолиз) или в селезенке, печени, костном мозге (внесосудистый гемолиз).
Гемолитическая анемия
Причины
Этиопатогенетическую основу наследственных гемолитических синдромов составляют генетические дефекты мембран эритроцитов, их ферментных систем либо структуры гемоглобина. Данные предпосылки обусловливают морфофункциональную неполноценность эритроцитов и их повышенное разрушение. Гемолиз эритроцитов при приобретенных анемиях наступает под влиянием внутренних факторов или факторов окружающей среды, среди которых:
- Аутоиммунные процессы. Образование антител, агглютинирующих эритроциты, возможно при гемобластозах (остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе), аутоиммунной патологии (СКВ, неспецифическом язвенном колите), инфекционных заболеваниях (инфекционном мононуклеозе, токсоплазмозе, сифилисе, вирусной пневмонии). Развитию иммунных гемолитических анемий могут способствовать посттрансфузионные реакции, профилактическая вакцинация, гемолитическая болезнь плода.
- Токсическое действие на эритроциты. В ряде случаев острому внутрисосудистому гемолизу предшествует отравление мышьяковистыми соединениями, тяжелыми металлами, уксусной кислотой, грибными ядами, алкоголем и др. Вызывать разрушение клеток крови может прием определенных лекарств (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных нитрофуранового ряда, анальгетиков).
- Механическое повреждение эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может наблюдаться при тяжелых физических нагрузках (длительной ходьбе, беге, лыжном переходе), при ДВС-синдроме, малярии, злокачественной артериальной гипертензии, протезировании клапанов сердца и сосудов, проведении гипербарической оксигенации, сепсисе, обширных ожогах. В этих случаях под действием тех или иных факторов происходит травматизация и разрыв мембран изначально полноценных эритроцитов.
Патогенез
Центральным звеном патогенеза ГА является повышенное разрушение эритроцитов в органах ретикулоэндотелиальной системы (селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах) или непосредственно в сосудистом русле. При аутоиммунном механизме анемии происходит образование антиэритроцитарных АТ (тепловых, холодовых), которые вызывают ферментативный лизис мембраны эритроцитов. Токсические вещества, являясь сильнейшими окислителями, разрушают эритроцит за счет развития метаболических, функциональных и морфологических изменений оболочки и стромы красных кровяных телец. Механические факторы оказывают прямое воздействие на клеточную мембрану. Под влиянием этих механизмов из эритроцитов выходят ионы калия и фосфора, а внутрь поступают ионы натрия. Клетка разбухает, при критическом увеличении ее объема наступает гемолиз. Распад эритроцитов сопровождаются развитием анемического и желтушного синдромов (так называемой «бледной желтухой»). Возможно интенсивное окрашивание кала и мочи, увеличение селезенки и печени.
Классификация
В гематологии гемолитические анемии подразделяются на две большие группы: врожденные (наследственные) и приобретенные. Наследственные ГА включают следующие формы:
- эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, акантоцитоз) – анемии, обусловлены структурными аномалиями мембран эритроцитов
- ферментопении (энзимопении) – анемии, вызванные дефицитом тех или иных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.)
- гемоглобинопатии — анемии, связанные с качественными нарушениями структуры гемоглобина или изменением соотношения его нормальных форм (талассемия, серповидно-клеточная анемия).
Приобретенные ГА подразделяются на:
- мембранопатии приобретенные (пароксизмальная ночная гемоглобинурия – б-нь Маркиафавы-Микели, шпороклеточная анемия)
- иммунные (ауто- и изоиммунные) – обусловлены воздействием антител
- токсические – анемии, обусловленные воздействием химических веществ, биологических ядов, бактериальных токсинов
- механические — анемии, вызванные механическим повреждением структуры эритроцитов (тромбоцитопеническая пурпура, маршевая гемоглобинурия)
Симптомы
Наследственные мембранопатии, ферментопении и гемоглобинопатии
Наиболее распространенной формой данной группы анемий является микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. Наследуется по аутосомно-доминантному типу; обычно прослеживается у нескольких представителей семьи. Дефектность эритроцитов обусловлена дефицитом в мембране актомиозиноподобного белка и липидов, что приводит к изменению формы и диаметра эритроцитов, их массивному и преждевременному гемолизу в селезенке. Манифестация микросфероцитарной ГА возможна в любом возрасте (в младенчестве, юношестве, старости), однако обычно проявления возникают у детей старшего возраста и подростков. Тяжесть заболевания варьирует от субклинического течения до тяжелых форм, характеризующихся часто повторяющимися гемолитическими кризами. В момент криза нарастает температура тела, головокружение, слабость; возникают боли в животе и рвота.
Основным признаком микросфероцитарной гемолитической анемии служит желтуха различной степени интенсивности. Вследствие высокого содержания стеркобилина кал становится интенсивно окрашенным в темно-коричневый цвет. У пациентов с болезнь Минковского-Шоффара наблюдается склонность к образованию камней в желчном пузыре, поэтому часто развиваются признаки обострения калькулезного холецистита, возникают приступы желчной колики, а при закупорке холедоха конкрементом — обтурационная желтуха. При микросфероцитозе во всех случаях увеличена селезенка, а у половины пациентов – еще и печень. Кроме наследственной микросфероцитарной анемии, у детей часто встречаются другие врожденные дисплазии: башенный череп, косоглазие, седловидная деформация носа, аномалии прикуса, готическое нёбо, полидактилия или брадидактилия и пр. Пациенты среднего и пожилого возраста страдают трофическими язвами голени, которые возникают в результате гемолиза эритроцитов в капиллярах конечностей и плохо поддаются лечению.
Энзимопенические анемии связаны с недостатком определенных ферментов эритроцитов (чаще — Г-6-ФД, глутатион-зависимых ферментов, пируваткиназы и др). Гемолитическая анемия может впервые заявлять о себе после перенесенного интеркуррентного заболевания или приема медикаментов (салицилатов, сульфаниламидов, нитрофуранов). Обычно заболевание имеет ровное течение; типична «бледная желтуха», умеренная гепатоспленомегалия, сердечные шумы. В тяжелых случаях развивается ярко выраженная картина гемолитического криза (слабость, рвота, одышка, сердцебиение, коллаптоидное состояние). В связи с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов и выделением гемосидерина с мочой последняя приобретает темный (иногда черный) цвет. Особенностям клинического течения гемоглобинопатий — талассемии и серповидно-клеточной анемии посвящены самостоятельные обзоры.
Приобретенные гемолитические анемии
Среди различных приобретенных вариантов чаще других встречаются аутоиммунные анемии. Для них общим пусковым фактором выступает образование антител к антигенам собственных эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может носить как внутрисосудистый, так и внутриклеточный характер. Гемолитический криз при аутоиммунной анемии развивается остро и внезапно. Он протекает с лихорадкой, резкой слабостью, головокружением, сердцебиением, одышкой, болями в эпигастрии и пояснице. Иногда острым проявлениям предшествуют предвестники в виде субфебрилитета и артралгий. В период криза стремительно нарастает желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом, увеличивается печень и селезенка. При некоторых формах аутоиммунных анемий больные плохо переносят холод; в условиях низких температур у них может развиваться синдром Рейно, крапивница, гемоглобинурия. Вследствие недостаточности кровообращения в мелких сосудах возможны осложнения в виде гангрены пальцев ног и рук.
Токсические анемии протекают с прогрессирующей слабостью, болями в правом подреберье и поясничной области, рвотой, гемоглобинурией, высокой температурой тела. Со 2-3 суток присоединяется желтуха и билирубинемия; на 3-5 сутки возникает печеночная и почечная недостаточность, признаками которых служат гепатомегалия, ферментемия, азотемия, анурия. Отдельные виды приобретенных гемолитических анемий рассмотрены в соответствующих статьях: «Гемоглобинурия» и «Тромбоцитопеническая пурпура», «Гемолитическая болезнь плода».
Осложнения
Каждый вид ГА имеет свои специфические осложнения: например, ЖКБ – при микросфероцитозе, печеночная недостаточность – при токсических формах и т.д. К числу общих осложнений относятся гемолитические кризы, которые могут провоцироваться инфекциями, стрессами, родами у женщин. При остром массивном гемолизе возможно развитие гемолитической комы, характеризующейся коллапсом, спутанным сознанием, олигурией, усилением желтухи. Угрозу жизни больного несут ДВС-синдром, инфаркт селезенки или спонтанный разрыв органа. Неотложной медицинской помощи требуют острая сердечно-сосудистая и почечная недостаточность.
Диагностика
Определение формы ГА на основе анализа причин, симптоматики и объективных данных относится к компетенции гематолога. При первичной беседе выясняется семейный анамнез, частота и тяжесть протекания гемолитических кризов. В процессе осмотра оценивается окраска кожных покровов, склер и видимых слизистых, производится пальпация живота для оценки величины печени и селезенки. Сплено- и гепатомегалия подтверждается при проведении УЗИ печени и селезенки. Лабораторный диагностический комплекс включает:
- Исследование крови. Изменения в гемограмме характеризуются нормо- или гипохромной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, ускорением СОЭ. В биохимических пробах крови определяется гипербилирубинемия (увеличение фракции непрямого билирубина), увеличение активности лактатдегидрогеназы. При аутоиммунных анемиях большое диагностическое значение имеет положительная проба Кумбса.
- Анализы мочи и кала. Исследование мочи выявляет протеинурию, уробилинурию, гемосидеринурию, гемоглобинурию. В копрограмме повышено содержание стеркобилина.
- Миелограмму. Для цитологического подтверждения выполняется стернальная пункция. Исследование пунктата костного мозга обнаруживает гиперплазию эритроидного ростка.
В процессе дифференциальной диагностики исключаются гепатиты, цирроз печени, портальная гипертензия, гепатолиенальный синдром, порфирии, гемобластозы. Пациента консультируют гастроэнтеролог, клинический фармаколог, инфекционист и другие специалисты.
Лечение
Различные формы ГА имеют свои особенности и подходы к лечению. При всех вариантах приобретенной гемолитической анемии необходимо позаботиться об устранении влияния гемолизирующих факторов. Во время гемолитических кризов больным необходимы инфузии растворов, плазмы крови; витаминотерапия, по необходимости – гормоно- и антибиотикотерапия. При микросфероцитозе единственно эффективным методом, приводящим к 100 % прекращению гемолиза, является спленэктомия.
При аутоиммунной анемии показана терапия глюкокортикоидными гормонами (преднизолоном), сокращающая или прекращающая гемолиз. В некоторых случаях требуемый эффект достигается назначением иммунодепрессантов (азатиоприна, 6-меркаптопурина, хлорамбуцила), противомалярийных препаратов (хлорохина). При резистентных к медикаментозной терапии формах аутоиммунной анемии выполняется спленэктомия. Лечение гемоглобинурии предполагает переливание отмытых эритроцитов, плазмозаменителей, назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. Развитие токсической гемолитической анемии диктует необходимость проведения интенсивной терапии: дезинтоксикации, форсированного диуреза, гемодиализа, по показаниям – введение антидотов.
Прогноз и профилактика
Течение и исход зависят от вида анемии, тяжести протекания кризов, полноты патогенетической терапии. При многих приобретенных вариантах устранение причин и полноценное лечение приводит к полному выздоровлению. Излечения врожденных анемий добиться нельзя, однако возможно достижение длительной ремиссии. При развитии почечной недостаточности и других фатальных осложнений прогноз неблагоприятен. Предупредить развитие ГА позволяет профилактика острых инфекционных заболеваний, интоксикаций, отравлений. Запрещается бесконтрольное самостоятельное использование лекарственных препаратов. Необходимо тщательная подготовка пациентов к гемотрансфузиям, вакцинации с проведением всего комплекса необходимых обследований.
