Генетические причины анемия фанкони
Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.
Общие сведения
Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.
Анемия Фанкони
Причины
Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.
Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.
Патогенез
В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.
Симптомы анемии Фанкони
Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.
Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.
Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.
Осложнения
Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.
Диагностика
Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:
- Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
- Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
- Молекулярно-генетический анализ клеток. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
- Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.
Лечение анемии Фанкони
Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:
- ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
- Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
- Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.
Источник
Анемия Фанкони относится к редким наследственным патологиям. Она проявляется несколькими группами симптомов, связанными с рядом нарушений. Опасность для человека представляет сбой в работе системы кроветворения и образование опухолей. У мальчиков патология диагностируется чаще, чем у девочек, а первые симптомы нарушения проявляются в возрасте от 4 лет. Болезнь наследуется детьми от родителей — носителей заболевания и встречается примерно у 1 ребёнка из 350000. Особый риск рождения больного ребёнка появляется, если в роду у обоих родителей имелись больные с такой патологией.
Причины возникновения анемии Фанкони
Х-сцепленный тип наследования заболевания
Болезнь генетическая и возникает только при наличии генов с дефектами. Когда ребёнок наследует только один нарушенный ген от одного родителя, то он становится носителем патологии, но сам от неё не страдает. При наследовании дефекта от обоих родителей развивается заболевание.
Как приобретённое заболевание может появиться в том случае, если кровь матери и плода оказывается не совместимой. При этом у родителей по обеим линиям не наблюдается в семьях случаев заболевания.
Наиболее редкой формой патологии является Х-сцепленная. При ней заболевание проявляется только у мальчиков. Девочки же становятся его носителями, и их дети, если родятся мальчиками, также окажутся больны анемией Фанкони.
Патогенез
Продолжительность жизни эритроцитов падает
Генный дефект приводит к нарушению ДНК, из-за чего начинает развиваться сбой в системе кроветворения. В процессе жизни из-за внешних воздействий количество нарушений в ДНК возрастает; а стволовые клетки, которые повреждены болезнью, оказываются не способными своевременно восстанавливать нормальные генетические цепи. Больные с анемией Фанкони страдают от чрезмерной хрупкости хромосом, вследствие чего серьёзные нарушения ДНК возникают уже в детском возрасте. Кроме проблем кроветворения, нарушение повышает и вероятность образования опухолей.
Клетки крови у больных созревают медленно — в 2-3 раза дольше, чем в норме. Также у них оказываются угнетёнными ростки кроветворения костного мозга, и в нём начинает активно разрастаться жировая ткань. Продолжительность жизни эритроцитов падает.
Нарушения в процессе кроветворения на протяжении жизни больного нарастают, а количество их увеличивается. В результате развиваются кислородное голодание, энергетический дефицит и появляются симптомы апластической анемии. Заболевание активно прогрессирует.
Симптомы анемии Фанкони
Нарушение зрения — неспецифический признак заболевания
Симптоматика начинает проявляться обычно с 4 лет, но в редких случаях заболевание может начать давать о себе знать раньше. Основные проявления проблем в системе кроветворения такие:
- частые кровотечения из слизистых,
- образование кровоподтёков на коже,
- вялость,
- побледнение слизистых оболочек,
- повышенная восприимчивость к инфекционным болезням,
- увеличение в размерах лимфатических узлов.
Недоразвитость скелета — возможный признак заболевания
Также врачами выделяется и сопутствующая симптоматика, которая отмечается у всех больных и связана с последствиями нарушений состава крови:
- приобретение кожей коричневого цвета;
- маленький рост;
- чрезмерно маленькая голова;
- дефекты скелета — выявляются уже при рождении и служат сигналом для обследования ребёнка на патологию;
- косоглазие;
- недоразвитость глаз — встречается в равной степени односторонняя и двухсторонняя;
- нарушения слуха;
- умственная неполноценность;
- недоразвитость органов половой системы;
- уродства в строении почек;
- врожденные нарушения сердца, такие как пороки и дефекты развития.
Симптомы заболевания с возрастом проявляются сильнее, так как нарушения накапливаются и усугубляются.
Диагностика
Диагностический поиск — мнгоуровневый и сложный
Диагностика патологии включает в себя несколько этапов. В первую очередь проводится сбор анамнеза болезни и жалоб. Далее осуществляется общий осмотр ребёнка с целью выявления кровотечений, склонности к образованию кровоподтёков, нарушения глаз и цвета кожи.
Анализ крови позволяет определить нарушения в количестве её компонентов. Для выявления дефектов в хромосомном составе кровяных клеток проводится цитогенетическое исследование. Изучается и клеточный состав костного мозга, для чего проводится миелограмма. При необходимости назначается консультация у гематолога.
Лечение заболевания
Особенности терапии определяются после диагностики тяжести патологии и степени нарушения в системе кроветворения. Лечение проводят в отделении гематологии, после выписки из которого дальнейшая поддерживающая терапия пожизненно осуществляется в домашних условиях с плановыми госпитализациями. В лечении заболевания применяются такие меры:
- гормональная терапия;
- удаление селезёнки с последующим проведением курса антилимфоцитарного глобулина;
- использование иммунодепрессантов;
- пересадка донорского костного мозга;
- использование гормоноподобных веществ для стимуляции работы костного мозга.
Точная схема лечения разрабатывается индивидуально для каждого больного в зависимости от его состояния.
Возможные осложнения
Присоединение инфекций может осложнять течение заболевания
Осложнения патологии развиваются особенно сильные при недостаточном лечении. Главными из них являются следующие: сильная подверженность инфекционным болезням, значительные кровопотери на фоне выраженной недостаточности тромбоцитов, лейкемия. Больные с анемией Фанкони редко проживают более 30 лет. Большинство из них умирает в возрасте около 20 лет от рака крови.
Прогноз и последствия
Прогноз для больного плохой. Болезнь неизлечимая и вызывает преждевременную смерть. Своевременно начатая терапия с соблюдением всех врачебных предписаний позволяет продлить жизнь больного. При удовлетворительном состоянии есть шансы дожить до 30 лет, но только у незначительной части больных. Единицы переживают рубеж в 30 лет, однако, это можно рассматривать как исключение.
Последствия анемии Фанкони — это развитие осложнений, которые обычно и приводят к летальному исходу. Значительно реже смерть наступает именно из-за нарушения состава крови.
Профилактические меры
Консультация генетика при планировании беременности — важно!
Предупредить появление заболевания невозможно, так как оно является генетическим. При планировании беременности важно проходить медико-генетическое обследование, которое позволяет установить процент рисков рождения больного ребёнка.
Источник
Анемия Фанкони – редкое генетическое заболевание, которое сопровождается нарушением процесса кроветворения, в частности существенным снижением числа всех клеток крови (панцитопенией).
Общая информация
Анемия Фанкони была впервые описана в 1927 году швейцарским врачом-педиатром Гвидо Фанкони. Он предоставил информацию о трех мальчиках из одной семьи, у которых были обнаружены панцитопения и ряд физических аномалий.
Патология считается редкой, ее частота – 1:350000. Мальчики страдают от нее чаще. Она наиболее распространена среди народов Южной Африки и евреев ашкенази. На сегодня известно 1200 случаев анемии Фанкони.
Причины
Анемия Фанкони у детей развивается вследствие генетической мутации, которая наследуется аутосомно-рецессивным путем. Если одинаковый дефектный ген присутствует у обоих родителей, риск зачатия ребенка с патологией – 25%. В редких случаях анемия Фанкони является Х-сцепленной, то есть передается сыновьям от матери с вероятностью 50%.
На данный момент известно 15 генов, мутации в которых приводят к панцитопении. Один из них локализован на Х-хромосоме, остальные – на аутосомах (20, 22 и других). Эти гены кодируют белки, отвечающие за репарацию ДНК. Мутационные изменения в них приводят к:
- нарушениям в структуре стволовых клеток;
- повышенной ломкости хромосом;
- угнетению трех ростков кроветворения в костном мозге – миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного;
- увеличению времени созревания кроветворных клеток;
- снижению продолжительности жизни эритроцитов.
Симптомы
Симптомы анемии Фанкони начинают проявляться в возрасте 4-10 лет. Ранние признаки патологии:
- спонтанные кровотечения;
- кровоподтеки на коже;
- бледность покровов и слизистых оболочек;
- вялость, слабость реакций на раздражители.
Кроме того, у ребенка возникает склонность к инфекционным заболеваниям. Печень и селезенка при этом не увеличиваются. Может развиться лимфаденопатия.
У 60-75% пациентов с анемией Фанкони есть врожденные дефекты. Основные из них:
- гиперпигментация кожи;
- маленький рост;
- небольшой размер головы;
- косолапость, вывих бедра, недоразвитие лучевой кости, укорочение (отсутствие) больших пальцев на руках;
- косоглазие, птоз век, глухота, недоразвитие глаз;
- умственная отсталость;
- гипоплазия половых органов, монорхизм, аномальное расположение внешнего отверстия мочеиспускательного канала;
- почечные аномалии – кисты, удвоение лоханок и мочеточников;
- пороки сердца – атрезия клапана, отверстие в межпредсердной перегородке, митральный стеноз.
Выраженность аномалий развития может широко варьироваться, в том числе в рамках одной семьи.
По мере взросления у людей с анемией Фанкони прогрессирует трехростковая апластическая анемия – состояние, которое характеризуется существенным угнетением всех функций костного мозга. При этом наблюдается панцитопения – снижение концентрации в крови эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.
Кроме того, после 15-25 лет у пациентов проявляется склонность к развитию опухолевых заболеваний:
- острого миелоидного лейкоза;
- чешуйчато-клеточной карциномы языка;
- рака пищевода;
- новообразований в печени.
Диагностика
Анемия Фанкони диагностируется на основании характерных внешних симптомов, семейного анамнеза, общего анализа крови и цитогенетического исследования.
Результаты анализа крови:
- на раннем этапе – тромбоцитопения и лейкопения;
- при прогрессировании заболевания – панцитопения, увеличение фетального гемоглобина.
В ходе цитогенетического исследования обнаруживается кластогенный эффект: при культивировании клетки проявляют склонность к специфическим хромосомным аномалиям (разрывам, сестринским обменам, эндоредупликациям). Число хромосом не изменяется.
Кроме того, при обследовании пациента проводится миелограмма – исследование клеточной структуры костного мозга.
Лечение
Тактика лечения анемии Фанкони определяется тяжестью течения заболевания. Основой терапии является введение андрогенов (мужских половых гормонов) – оксиметалона, метандростенолона. Эффект от медикаментов проявляется через 1-2 месяца: поднимается уровень лейкоцитов и тромбоцитов. После отмены препаратов в большинстве случаев заболевание рецидивирует.
Другие направления лечения:
- применение гемопоэтических факторов роста – гормоноподобных веществ, которые стимулируют функционирование костного мозга;
- удаление селезенки;
- введение антилимфоцитарного глобулина;
- переливание крови при значительной анемии;
- использование иммунодепрессантов – циклофосфана, метотрексата.
Можно ли вылечить такое заболевание, как анемия Фанкони? Единственным методом, позволяющим достичь выздоровления, является пересадка костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток). Наиболее благоприятный донор – однояйцевый близнец.
Пересадка опасна тем, что перед операцией требуется химиотерапевтическая или лучевая иммуносупрессия, которая может привести к тяжелым висцеральным и гематологическим нарушениям.
Прогноз
Анемия Фанкони имеет относительно неблагоприятный прогноз. Консервативная терапия и трансплантация костного мозга помогают в 50% случаев. При развитии миелоидного лейкоза прогноз ухудшается.
Средняя продолжительность жизни пациентов – 30 лет. Как правило, летальный исход наступает в результате повышенной кровоточивости и присоединения оппортунистических инфекций на фоне угнетения иммунитета.
Профилактика
Анемия Фанкони – генетически обусловленное заболевание. Предупредить его развитие можно только с помощью медико-генетического консультирования при планировании беременности.
Источник
