Генетические факторы развития бронхиальной астмы
Бронхиальная астма. Доступно о здоровьеПавел Александрович Фадеев
Генетические факторы
К развитию бронхиальной астмы предрасполагают нарушения в следующих генах[16]:
• Гены, ответственные за выработку иммуноглобулинов[17] класса E. Эти гены определяют количество выработки аллергенспецифических антител в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. Исследователи установили, что распространенность бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем иммуноглобулина Е значительно выше по сравнению с теми, кто имеет низкие его значения[18].
• Гены, ответственные за проявления бронхиальной гиперреактивности. Чем выше степень бронхиальной гиперреактивности, тем больше вероятность заболеть бронхиальной астмой.
• Гены, ответственные за синтез медиаторов воспаления (например, цитокинов, хемокинов и др.). Образование этих веществ увеличивается при повреждении генов. Чем больше образуется медиаторов воспаления, тем выше вероятность возникновения бронхиальной астмы.
Чаще всего наследуется аллергическая форма бронхиальной астмы.
Если один из родителей болен этой формой астмы, то вероятность, что заболеет ребенок, составляет 25 – 30%. Если болеют оба родителя, то вероятность равна 75%. Каждый третий пациент с аллергической астмой имел одного или двух родителей, страдающих этой патологией.
Данный текст является ознакомительным фрагментом.
Похожие главы из других книг:
Генетические исследования
Исследование кариотипаКариотип — это исследование хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы деления. Основой хромосом является ДНК — носитель генетической информации. Вне процесса деления клеток хромосомы находятся в ядре
Предрасполагающие факторы
Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием невыявленного, протекающего в скрытой форме (особенно у пожилых людей) острого пиелонефрита или недолеченного острого пиелонефрита, когда не удалось полностью уничтожить всех
Этнические факторы
В медицинской литературе нередко можно найти публикации об исследованиях зависимости частоты разных форм атеросклероза от этнических и расовых особенностей населения. Сердечно-сосудистая смертность относительно редко встречается у эскимосов,
Физиологические и генетические последствия
Млекопитающие имеют более совершенные физиологические и биохимические системы детоксификации и выведения из организма вредных веществ, чем все другие классы животных. Это объясняется тем, что млекопитающие возникли в
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАНИПУЛЯЦИИ
Размеры члена, как цвет глаз, фигура, телосложение, оттенок кожи, достаются нам по наследству. Если у вашего отца или деда был большой пенис, то у вас есть все шансы заиметь точно такой же. «Ключи» к пониманию наследственных размеров полового
Генетические эмоциональные программы
Энергетическая природа эмоций очевидна. Не случайно слово «эмоция» в переводе с латыни означает «возбуждать». Эмоции сопровождают нас неотступно: в одних случаях они придают яркость и силу различным проявлениям психики –
ГЛАВА 11. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ
(НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГАМЕТОПАТИИ)
В ядре каждой клетки тела человека в норме содержится 46 хромосом, содержащих всю наследственную информацию, в каждой половой клетке – по 23 хромосомы. Слияние двух половых клеток, яйцеклетки и
Наследственные и генетические факторы
Тип обмена веществ, конечно – фактор, который передается генетически. Это выражается в количественном и качественном составе ферментов пищеварительного тракта, составе крови, интенсивности желез внутренней секреции. Это все имеет
Психологические факторы
Точно так же, как и язва желудка, боль в спине имеет как физиологические, так и психологические особенности и способна изменить характер человека. Всякий, кто сам испытывал боль в спине или жил рядом с таким человеком, знает, как нелегко в этих
Факторы риска
Некоторые факторы риска могут указать на то, у каких женщин возможно развитие эндометриоза. По определению, эндометриоз встречается почти исключительно в репродуктивные годы. Иногда его диагностируют в подростковом возрасте. Недавно проводилось
Факторы риска
Женщины могут значительно повлиять на степень риска развития дисплазии шейки матки, практикуя безопасный секс, избегая курения и делая регулярные тесты. Несомненно, определенные факторы воздействуют на развитие болезни, тогда как другие можно избежать,
Генетические риски
Часто будущая мать просится на консультацию к специалисту по генетике или требует проведения дополнительных обследований, либо опасаясь передачи наследственного недуга, либо из страха перед аномалией в её здоровье, вскрытой во время наблюдения
Что нам дают генетические часы?
В то же время специалисты считают, что даже решительная победа над сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями может увеличить среднюю продолжительность жизни всего на 10–15 лет. Это тоже немало.Но, оказывается, гораздо более
Бронхиальная астма — болезнь наследственная. Это утверждение настолько общеупотребительно, что, казалось бы, и не нуждается в доказательствах. Однако пока, даже несмотря на расшифровку генома человека, в области генетики бронхиальной астмы вопросов всё еще больше, чем ответов, и утверждать, какую роль наследственность играет в развитии бронхиальной астмы, очень сложно. Но все же, есть интересные факты, которые говорят о генетической теории заболевания бронхиальной астмой, постараемся в них разобраться.
Термин наследственная астма означает что заболевание способно передаваться от родителей к детям, а раз это так, то причины болезни должны храниться в генах человека. При этом не надо путать наследственные болезни с врожденными (с которыми ребенок рождается — они могут быть как генетическими, так и связанными с действием на плод внешних факторов), а также с семейными (не все случаи повторяющихся в семье болезней являются генетически обусловленными).
Азбука генетики
Определившись, что такое наследственные болезни, давайте вспомним начала генетики. Итак, вся генетическая информация о конкретном человеке записана в его геноме и хранится в ядре каждой клетки организма (кроме эритроцитов, которые ядра лишены за ненадобностью).
Носителем информации служат молекулы ДНК, состоящие из двух параллельных цепочек нуклеотидов и закрученные в спираль. Каждая хромосома (их у человека 23 пары, итого — 46) представляет собой отдельную молекулу ДНК, «намотанную» на особые белки, причем если эту молекулу «растянуть», то ее длина может достигать 5 сантиметров.
В одной хромосоме содержится от 50 до 250 миллионов нуклеотидов — «букв» генетического кода, а из этих «букв» складываются «слова» — гены. Прочитав один ген, клетка получает «техническое задание» на синтез определенного белка. Всего же у человека около 28 тысяч генов, при этом нужная информация (собственно гены) занимает лишь 1,5% от всего объема генома, а весь остальной набор из 3 миллиардов «букв» — так называемая «мусорная» ДНК (во всяком случае, функция этих участков неизвестна).
Стойкие изменения в составе генома называют мутациями. Нарушая синтез белка, который кодирует пораженный ген, мутации могут приводить к изменению ее функции, смерти клетки или опухолевому перерождению. Если же мутация произошла в половой клетке (или получена от родителей), она может передаться детям, приводя к развитию генетических заболеваний.
Причины наследственных заболеваний
Передача потомкам моногенных заболеваний, когда мутацией затронут один конкретный ген, подчиняется известным законам Менделя — доминантному или рецессивному типу наследования. Что это значит?
Каждый ген у человека представлен двумя копиями (аллелями), одна из которых получена от отца, а другая — от матери. Доминантный аллель будет «работать», то есть считываться для синтеза его продукта, независимо от его пары, а рецессивный аллель — только в паре с рецессивным. Пример доминантного признака — карий цвет глаз, а рецессивного — голубой.
Большинство наследственных заболеваний являются рецессивными и возникают, когда у ребенка встречаются два рецессивных дефектных гена, полученных от родителей. При этом сами родители, будучи носителями дефектного гена, данным заболеванием не страдают, так как у них функционирует другой (доминантный) аллель. Рецессивно наследуется, например, муковисцидоз — серьезное заболевание, одним из проявлений которого служит тяжелое поражение легких.
Существуют также наследственные заболевания, сцепленные с полом. Характерный представитель этой группы — гемофилия, проявляющаяся избыточной кровоточивостью. Гемофилией болеют почти исключительно мужчины, но передается болезнь по женской линии, поскольку дефектный рецессивный ген находится на женской Х-хромосоме (у мужчин пару ей составляет Y-хромосома, где этого гена нет, и поэтому у них рецессивный ген всегда проявляется).
Наследственность, конечно же, не ограничивается перечисленными закономерностями и содержит множество других интереснейших феноменов: кодоминирование генов, неполная пенетрантность, взаимодействия генов и т.д. Однако в этой статье мы не сможем очертить их круг — пора от затянувшегося вступления переходить к генетике собственно бронхиальной астмы.
Астма и наследственность
Астма и наследственность конечно же имеют взаимосвязь, но скажем сразу, что «гена бронхиальной астмы» не существует, а значит, и законы наследования Менделя к астме неприменимы. Бронхиальная астма относится к тем заболеваниям, при которых наследственность играет важную, но не единственную роль. Ведь можно заболеть астмой без всякой отягощенной наследственности, а можно, наоборот, остаться здоровым, даже если вся родня — астматики.
Если попытаться представить в виде уравнения риск заболеть бронхиальной астмой, то неизвестных в нем окажется намного больше двух. Скорее можно говорить о взаимодействии двух больших групп факторов — внешних (прежде всего аллергенов) и внутренних — генетических. Учитывая, что внутри этих групп закономерности тоже плохо поддаются анализу, можно представить себе всю сложность задачи. Строго говоря, такое уравнение применительно к конкретному человеку вовсе нельзя решить, а можно лишь приблизительно оценить риск, опираясь на результаты эпидемиологических исследований.
Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы можно измерить с помощью такого показателя, как относительный семейный риск; он показывает, во сколько раз чаще, чем в среднем, это заболевание обнаруживается у ближайших родственников больного (детей, братьев и сестер).
Бронхиальная астма выявляется у 20-25% ближайших родственников астматика, поэтому при средней распространенности болезни в популяции 4-5% относительный семейный риск примерно равен 5. Много ли это? Для ряда других болезней с наследственной предрасположенностью относительный семейный риск выше: для шизофрении — 8, для сахарного диабета 1-го типа — 15, а для уже упоминавшегося моногенного заболевания муковисцидоза — 500.
Вдумчивые читатели могут возразить: накопление случаев астмы в одной семье может быть связано с влиянием одинакового внешнего окружения: спектра аллергенов, привычек питания и т.д. Это действительно так, но исследования с близнецами (в том числе выросшими порознь) убедительно доказывают значимость генетических факторов: у однояйцевых близнецов процент совпадений по астме высок (65-80%) и примерно в два раза выше, чем у разнояйцевых. В целом же научные данные позволяют считать, что наследственность определяет риск развития бронхиальной астмы на 50–60%.
Генетика астмы
Итак, мы знаем, что отягощенная наследственность повышает риск развития астмы примерно в 5 раз и что один виновный ген выявить не удается. С какими же генетическими аномалиями связана «эпидемия» астмы в развитых странах?
Исследователям в этой области приходится сталкиваться с большими трудностями, и зачастую данные одной работы не находят подтверждения в последующих. Во многом это обусловлено межэтническими различиями, а также тем, что в разные возрастные периоды астма имеет неодинаковый генетический портрет.
Кроме того, как ни парадоксально, до сих пор не стандартизованы сами критерии диагностики бронхиальной астмы, согласно которым происходит отбор пациентов в генетические исследования. Мы знаем, какими клиническими признаками описывается заболевание — это повышение уровня иммуноглобулина Е (аллергических антител) в сыворотке, положительные кожные аллергопробы, обструкция и повышенная реактивность бронхов, хрипы и приступы удушья, наконец, собственно диагноз бронхиальной астмы, установленный врачом по совокупности симптомов. Однако относительная значимость каждого из этих признаков не вполне определена, а отбор по диагнозу астмы, установленному врачом, оказывается наименее достоверным.
Перефразируя эпиграф, можно сказать, что трудно найти у астматиков несколько одинаковых «опечаток» в наборе из 3 миллиардов букв генетического кода. Особенно если у части испытуемых астмы вообще нет.
Роль генов в развитии бронхиальной астмы
И всё же ученым удалось достичь некоторых успехов в выявлении генов, если не виновных, то подозреваемых в причастности к развитию астмы. Наиболее доказанной и важной выглядит роль нескольких генов, располагающихся на длинном плече пятой хромосомы (локусы 31-33). Эти гены кодируют те рецепторы и сигнальные молекулы (интерлейкины), с помощью которых Т-лимфоциты (особая их подгруппа, называемая хелперами 2-го типа) организуют каскад аллергического воспаления при астме.
Одну из главных ролей играют гены интерлейкина-4 и рецептора к нему, так как данный интерлейкин дает сигнал к выработке иммуноглобулинов Е и заставляет Т-лимфоциты специализироваться в хелперы 2-го типа. Точечные мутации в данных генах (или в участках, регулирующих их считывание) приводят к усилению этих сигналов и способствуют развитию аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.
Интерлейкин-13 также кодируется геном пятой хромосомы и тоже регулирует синтез иммуноглобулинов Е. Наряду с этим мутации данного гена могут способствовать бронхиальной гиперреактивности.
На 11-й хромосоме локализован ген рецептора к иммуноглобулину Е, от мутаций которого зависит сила ответа тучных клеток на контакт с аллергеном. С этого звена начинается каскад воспаления, приводящий к приступу астмы или симптомам других аллергических болезней.
Этот список можно было бы продолжать, но нам нужно еще несколько слов сказать о роли наследственных факторов в определении тяжести астмы и в ответе на лечение.
Отягощенная наследственность при бронхиальной астме
На всё той же пятой хромосоме расположен ген, определяющий свойства Р2-адренорецепторов. Именно через эти рецепторы действуют на бронхи сальбутамол и родственные ему бронхорасширяющие лекарства (Р2-агонисты). Нарушения в структуре этого гена определяют склонность организма снижать чувствительность бронхов к повторному применению Р2-агонистов: гладкомышечные клетки бронхов перестают обновлять эти рецепторы или «убирают» их с наружной мембраны внутрь. Это не только уменьшает ответ на повторные ингаляции Р2-агонистов, но и увеличивает риск нежелательных эффектов. Не исключено, что замены одной «буквы» в этом гене могут быть связаны с более тяжелым течением бронхиальной астмы.
Генетические факторы, вероятно, лежат в основе изредка наблюдаемых случаев нечувствительности пациентов к глюкокортикостероидам — основным лечебным препаратам при бронхиальной астме. Механизм этого нарушения заключается в неправильной склейке фрагментов рецептора к глюкокортикостероидам. Сниженный ответ на антагонисты лейкотриенов (сингуляр или аколат) у некоторых астматиков также может быть обусловлен генетически.
И наконец, ответим на один из самых волнующих вопросов: если при бронхиальной астме генетически предопределено так много характеристик болезни, то как передается тяжесть астмы? Обязательно ли ребенок унаследует тяжелое течение заболевания от своих родителей? К счастью, здесь достоверных связей не обнаружено: тяжесть астмы у ребенка не зависит от тяжести заболевания у его родителей, а также от того, болеет ли астмой только один или оба родителя.
Так что давайте относиться к генетике без фатализма: то, что «написано на роду» относительно аллергических заболеваний, часто возможно предотвратить или сгладить. Мы пока не умеем изменять наши гены (может быть, это и к лучшему), но повлиять на аллергены и другие факторы внешней среды нам вполне по силам.
P.S. Оригинал статьи, вы можете найти, на моем блоге allast.ru Буду рад, вашим комментариям и вопросам.
