Гемохроматоз печени и анемия

Этиология и патогенез

Впервые гемохроматоз был описан M. Troisier (в 1865 г.), как симптомокомплекс, связанный с накоплением железа в организме, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени. В 1889 г. F.D. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную (бронзовую) окраску кожи и внутренних органов. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (1935 г.), который описал 311 случаев этого заболевания.

В 1969 г. Williams и др., а после них Niederau и др. в 1985 обнаружили положительное влияние кровопусканий на течение заболевания. В 1976 г. Simon др. продемонстрировали, что ген, детерминирующий возникновение гемохроматоза, расположен на 6 хромосоме. В 1996 г. этот ген был идентифицирован Feder и др. и получил название HFE-гена. Было установлено, что он кодирует протеин HFE, имеющий сходство по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

Структура белка HFE.

В дальнейшем была доказана прямая связь между белком HFE и трансферрин-опосредованной регуляцией метаболизма железа в организме. Был также обнаружен еще одни протеин, участвующий в процессе циркуляции железа в организме — гепсидин.

Структура гепсидина.

Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Мутации генов, приводящих к дефициту гепсидина, являются причиной фенотипической и генотипической вариабельности наследственного гемохроматоза. В настоящее время известно 5 мутаций и

несколько типов наследственного гемохроматоза

.

• Метаболизм железа

  Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав

  гемоглобина крови

  , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее:

  Железо

  .

  Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.

  Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.

  Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует «лабильный пул» – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.

  Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.

  Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).

  У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.

  Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.

  В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.

  Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается

  трансферрином

  . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя

  ферритин

  . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.

  Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются

  трансферрином

  , трансферриновым рецептором и ферритином.

  К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок — гемопексин.

  Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.

  Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.

  

  Метаболизм железа в организме здорового человека.

  В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.

  После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с

  трансферрином

  . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.

  Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин.
  В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.

  В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.

  Процесс транспортировки железа

  трансферрином

  в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.

  При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.

   

• Патогенез гемохроматоза

  У больных гемохроматозом абсорбция железа в кишечнике повышается даже при нормальном содержании этого микроэлемента в пище. Избыточное накопление железа в клетках печени и других внутренних органов ведет к дегенеративным изменениям в них и к фиброзу в сочетании с незначительно выраженной воспалительной реакцией.

  

  Нарушения метаболизма железа при гемохроматозе.

  Избыточное всасывание железа при гемохроматозе способствует увеличению количества депонируемого железа до 20-60 г. Этот избыток откладывается в основном в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца.

  Ежегодно при наследственном гемохроматозе в организме больного накапливается 0,5-1,0 г железа. Клиническая симптоматика заболевания возникает после достижения содержания общего железа уровня 20 г (нередко 50 г и больше).

  Начиная с возраста 10 лет, содержание

  трансферрина

  сыворотки снижается и повышается содержание сывороточного железа. С 15-20 лет отмечается увеличение содержания железа в печени.

  Концентрация железа в печени (в норме 7-100 мкг на 100 мг сухой массы) у всех больных гемохроматозом превышает 1000 мкг на 100 мг (то есть составляет 1% сухой массы печени). Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивается в 50-100 раз, в сердце — в 5-25 раз, в селезенке, почках и коже — примерно в 5 раз. К сорока годам прогрессирующее повреждение тканей приводит к

  циррозу печени

  .

  Первоначально железо откладывается в клетках внутренних органов в водорастворимой форме, содержащей 23% железа и белок

  ферритин

  . В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания железо накапливается во внутренних органах в виде гранул белка гемосидерина, содержащих 35% железа, окруженных однослойной мембраной. Гемосидерин с трудом мобилизируется, состоит из молекул ферритина и при окрашивании дает положительную реакцию с берлинской лазурью (реакция Перлса).

  

  Печень больного гемохроматозом приобретает черный цвет из-за скопления гемосидерина в ней.

  Повреждение тканей при гемохроматозе происходит в результате избыточного накопления железа. Этот процесс связан с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл.

  Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

   

• Патоморфология гемохроматоза

  Одним из характерных морфологических признаков гемохроматоза является ржаво-бурая окраска органов и тканей за счет накопления в клетках пигмента, состоящего в основном из гемосидерина.

  Наиболее часто при гемохроматозе поражаются кожные покровы, суставы, печень, поджелудочная железа, гипофиз, сердце. Исключение составляют яички, в которых содержание железа относительно невелико, несмотря на то, что их функция при гемохроматозе всегда нарушена.

  У больных гемохроматозом печень и поджелудочная железа желто-коричневого цвета, увеличены. Во внутренних органах, особенно в печени и поджелудочной железе (в меньшей степени в эндокринных железах и сердце), при гистологическом исследовании обнаруживается железо.

  

  В биоптате поджелудочной железы визуализируются гранулы гемосидерина коричневого цвета.

  Примерно у 60% больных диагностируется нарушение функции гипофиза. Избирательно поражаются клетки, вырабатывающие гонадотропные гормоны. Эпидермис кожи больных гемохроматозом часто истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина.

  Скопления железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.

  Железо, выявляемое в паренхиме печени у больных наследственным гемохроматозом, находится в форме

  ферритина

  и гемосидерина. На ранних стадиях болезни его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов.

  

  Биоптат печени больного гемохроматозом (после окрашивания по Перлсу, берлинской лазурью): визуализируются отложения железа в гепатоцитах (синего цвета).

  При прогрессировании развивается

  фиброз печени

  в печеночной ткани визулизируются фиброзные тяжи, окружающие дольки печени. Железо откладывается также в эпителии желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. На поздней стадии заболевания развивается макронодулярный или смешанный (макро- и микронодулярный)

  цирроз печени

  .

  Отложения железа в сочетании с фиброзом обнаруживаются также в миокарде.

  

  Биоптат миокарда пациента с гемохроматозом: визуализируется интерстициальный фиброз и отложения гемосидерина (коричневого цвета).