Фармакология средства применяемые при бронхиальной астме

содержание   .. 

50 

51 

52 

53 

54 

55 

56 

57 

58 

59  60 
..

17.4.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМЕ (ФАРМАКОЛОГИЯ)

Бронхиальная астма
— хроническое воспалительное заболевание
инфекцион-но-аллергической природы,
протекающее с приступами бронхоспазма.
Хрони­ческий воспалительный процесс
приводит к повреждению эпителия
дыхатель­ных путей и развитию
гиперреактивности (повышенной
чувствительности) бронхов к разнообразным
стимулам, среди которых могут быть
распространен­ные в окружающей среде
аллергены (в том числе, аллергены пыльцы
растений, домашней пыли, пищевые аллергены
и т.д.), химические вещества, инфекцион­ные
агенты, вдыхаемый холодный воздух и др.
В результате при воздействии этих
стимулов возникает спазм бронхов,
который проявляется в виде характерных
при­ступов удушья (экспираторная
одышка).

В развитии заболевания
значительную роль играют аллергический
и аутоим­мунный процессы. Аллергический
компонент бронхиальной астмы развивается
по механизму реакции гиперчувствительности
немедленного типа. При попада­нии в
организм антиген поглощается макрофагом
и это вызывает ряд последова­тельных
реакций, которые приводят к активации
пролиферации В-лимфоцитов и их
дифференцировке в плазматические
клетки, продуцирующие антитела, в том
числе иммуноглобулины класса Е (IgE).
Антитела циркулируют в системном
кро­вотоке и при повторном попадании
в организм того же антигена, связывают
его и выводят из организма. Пролиферация
и дифференцировка В-лимфоцитов
регу­лируется биологически активными
веществами, называемыми интерлейкинами.
Интерлейкины вырабатываются
сенсибилизированными макрофагами и
регуля-торными Т-лимфоцитами, так
называемыми Т-хелперами (Т helper,
Th).
Т-хел-перы (Th0,
Th2)
выделяют различные интерлейкины, в том
числе интерлейкин-3 и интерлейкин-4 (рис.
17.1). Интерлейкин-3 увеличивает клон
тучных клеток. Интерлейкин-4 стимулирует
пролиферацию и дифференцировку
В-лимфоцитов (а, следовательно, продукцию
антител, в том числе IgE).
Кроме того, интерлей­кин-4 вызывает
образование рецепторов к IgE
в мембранах тучных клеток (и ба-зофилов),
что увеличивает фиксацию IgE
на поверхности этих клеток.

При взаимодействии
антигена с IgE,
фиксированными на поверхности туч­ных
клеток, происходит дегрануляция тучных
клеток и из них выделяются веще­ства,
вызывающие бронхоспазм: гистамин,
лейкотриены С4,
D4,
E4
(медленно ре­агирующая субстанция
анафилаксии); фактор активации тромбоцитов
и др., хемотоксины, вызывающие эозинофильную
инфильтрацию бронхов (лейкотри-ен В4,
фактор активации тромбоцитов) и другие
вещества, обладающие проал-лергическим
и провоспалительным действием (см. рис.
17.1).

Вещества с
провоспалительным действием (так
называемые медиаторы воспа­ления:
гистамин, брадикинин, простагландин D2,
лейкотриены, фактор активации тромбоцитов
и др.), которые выделяются из тучных
клеток, расширяют кровенос­ные сосуды
и повышают их проницаемость, вызывая
отек слизистой оболочки, способствуют
инфильтрации слизистой оболочки бронхов
лейкоцитами (в том чис­ле эозинофилами).
Таким образом эти вещества способствуют
возникновению и поддерживают воспалительный
процесс в бронхах. Из активированных
эозинофи-лов выделяются вещества,
обладающие цитотоксическими свойствами
(эозино-фильные белки), что приводит к
повреждению эпителиальных клеток. На
этом фоне развивается гиперреактивность
бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.

Основной стратегией
в медикаментозном лечении бронхиальной
астмы явля­ется подавление воспалительного
процесса в дыхательных путях, а также
устра­нение бронхоспазма средствами,
расширяющими бронхи (бронхолитиками).

В связи с этим
лекарственные средства, применяемые
при бронхиальной аст­ме, можно разделить
на:

Средства с
противовоспалительным и противоаллергическим
действием (сред­ства базисной терапии)

а) препараты
глюкокортикоидов;

б) стабилизаторы
мембран тучных клеток;

в) средства с
антилейкотриеновым действием:

• ингибиторы синтеза
  лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы);

• блокаторы
  лейкотриеновых рецепторов. Бронхолитические
  средства (средства симптоматической
  терапии)

а) средства,
стимулирующие β2-адренорецепторы;

б) средства,
блокирующие М-холинорецепторы;

в) спазмолитики
миотропного действия.

17.4.1.
Средства с противовоспалительным и
противоаллергическим действием

А. Препараты
глюкокортикоидов (глюкокортикостероидов)
Глюкокортикоиды
имеют сложный механизм антиастматического
действия, в котором можно выделить
несколько компонентов.

Глюкокортикоиды
стимулируют продукцию липокортинов
(за счет индукции экспрессии соответствующего
гена), которые являются естественными
инги­биторами фосфолипазы А2,
что приводит к уменьшению продукции в
тучных

клетках фактора
активации тромбоцитов, лейкотриенов и
простагландинов (см. рис. 17.1). Кроме того,
глюкокортикоиды подавляют синтез
циклооксигеназы-2 (за счет репрессии
соответствующего гена), что также
приводит к снижению син­теза
простагландинов в очаге воспаления.
Глюкокортикоиды подавляют синтез
молекул межклеточной адгезии, что
затрудняет проникновение моноцитов и
лей­коцитов в очаг воспаления. Все
это приводит к уменьшению воспалительной
ре­акции, препятствует развитию
гиперреактивности бронхов и возникновению
бронхоспазма.

Глюкокортикоиды
оказывают иммуносупрессивное действие,
угнетая продук­цию интерлейкинов (за
счет репрессии соответствующих генов),
в том числе ин-терлейкинов-1, 4 и др. В
связи с этим они подавляют пролиферацию
и диффе-ренцировку В-лимфоцитов и
препятствуют образованию антител, в
том числе IgE.

Таким образом,
глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции
тучных клеток и выходу в кровь лейкотриенов,
фактора активации тромбоцитов, гистамина,
простагландина D2
и других медиаторов воспаления и аллергии
(см. рис. 17.1). Это приводит к подавлению
иммунной реакции немедленного типа.

Кроме того,
глюкокортикоиды сенсибилизируют
β2-адренорецепторы
брон­хов к циркулирующему в крови
адреналину, в результате чего они
усиливают бронхолитическое действие
адреналина и бронхолитических средств,
стимули­рующих β2-адренорецепторы.

При бронхиальной
астме возможно применение любых
препаратов глюкокор­тикоидов для
резорбтивного действия (преднизолон,
дексаметазон, бетаметазон и т.д.). Однако
они вызывают большое количество побочных
эффектов, поэтому более целесообразным
представляется использование препаратов
глюкокортико­идов для ингаляционного
введения: беклометазона, флутиказона,
флунизолида и будесонида. Эти препараты
практически не всасываются в системный
кровоток, вследствие чего удается
избежать побочных эффектов, связанных
с их резорб-тивным действием.
Антиастматическое действие глюкокортикоидов
нарастает постепенно при их регулярном
применении. Используют их обычно как
средства профилактики. В последние годы
эти препараты стали выпускаться в
порошко­вых (не содержащих фреона)
дозированных аэрозолях, активируемых
вдохом.

Беклометазон
выпускается в ингаляторах различных
модификаций: Бе-котид (дозированный
аэрозоль, 200 доз), Беклазон (дозированный
аэрозоль, 200 доз во флаконе), Беклазон —
легкое дыхание (дозированный аэрозоль,
200 доз во флаконе с оптимизатором дозы),
Бекломет-изихалер (порошок для ингаляций,
200 доз в дозирующем устройстве изихалер),
Бекодиск (порошок для ингаляций, 120 доз
в комплекте с дискхалером).

Беклометазон
применяется главным образом для
профилактики приступов бронхоспазма.
Эффективен только при регулярном
применении. Эффект разви­вается
постепенно и достигает максимума на
5—7-е сутки от начала использова­ния.
Обладает выраженным противоаллергическим,
противовоспалительным и противоотечным
действием. Уменьшает эозинофильную
инфильтрацию легочной ткани, снижает
гиперреактивность бронхов, улучшает
показатели функции внеш­него дыхания,
восстанавливает чувствительность
бронхов к бронхолитическим средствам.
Применяется 2-4 раза в сутки. Поддерживающая
доза 100—200 мкг.

Побочное действие:
дисфония (изменение или охриплость
голоса), чувство жжения в зеве и гортани,
крайне редко — парадоксальный бронхоспазм.
При дли­тельном применении может
развиться кандидамикоз ротовой полости
и глотки.

Кроме того, препараты
беклометазона (Беконазе) могут применяться
для ле­чения аллергического ринита.

Флунизолид (Ингакорт)
по фармакологическим свойствам и
применению сходен с беклометазоном.
Отличается от него более интенсивным
всасыванием в системный кровоток, однако
вследствие выраженного пресистемного
метаболиз­ма биодоступность флунизолида
не превышает 40%; t1/2
составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон,
может применяться при аллергическом
рините.

Будесонид (Будесонид
мите, Будесонид форте, Пульмикорттурбухалер)
по фармакологическим свойствам и
применению сходен с беклометазоном, но
имеет ряд отличий. Будесонид имеет более
продолжительное действие, в связи с
этим при­меняется 1-2 раза в сутки.
Нарастание эффекта до максимума
происходит более про­должительное
время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном
введении около 28% препарата попадает в
системный кровоток. Будесонид применяется
не только при бронхиальной астме, а
также в дерматологии в составе мазей и
кремов Апулеин.

Побочные эффекты:
местные — такие же, как у беклометазона.
Кроме того, могут наблюдаться побочные
эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии,
не­рвозности, возбудимости.

Флутиказон применяется
при бронхиальной астме (дозированный
аэро­золь Фликсотид), при аллергическом
рините (спрей для носа Фликсоназе), при
заболеваниях кожи (мазь и крем Кутивейт).

При бронхиальной
астме препарат применяется 2 раза в
сутки ингаляционно (20% от введенной дозы
всасывается в системный кровоток). По
свойствам и фар-макокинетике сходен с
будесонидом.

Б. Стабилизаторы
мембран тучных клеток

К препаратам этой
группы относятся кромоглициевая кислота,
недокро­мил, кетотифен.

Кромоглициевая
кислота стабилизирует мембраны тучных
клеток, препятствуя входу в них ионов
кальция. В связи с этим уменьшается
дегрануля-ция сенсибилизированных
тучных клеток (прекращается высвобождение
лейкот-риенов, фактора активации
тромбоцитов, гистамина и других медиаторов
воспа­ления и аллергии). В связи с
таким механизмом действия, препараты
кромоглициевой кислоты эффективны как
средства профилактики (но не купи­рования)
бронхоспазма. При ингаляционном
применении кромоглициевой кис­лоты
в системный кровоток всасывается 5—15%
от введенной дозы. t]/2
составляет 1—1,5 ч. Действие после
однократного ингаляционного применения
продолжает­ся около 5 ч. При систематическом
применении эффект нарастает постепенно,
достигая максимума через 2—4 нед.

При бронхиальной
астме используются следующие препараты
кромоглицие­вой кислоты: Кромолин,
Интал, Кропоз, Талеум и др. Все указанные
препараты применяются ингаляционно,
обычно 4 раза в сутки. В связи с низкой
способнос­тью кромоглициевой кислоты
всасываться в системный кровоток,
препараты практически не оказывают
системных побочных эффектов. Местные
побочные эффекты проявляются в виде
раздражения слизистой оболочки
дыхательных пу­тей: жжения и першения
в горле, кашля, возможен кратковременный
бронхос-пазм. Кроме того, препараты
кромоглициевой кислоты могут применяться
при аллергическом рините в виде капель
в нос или интраназального спрея (Вивидрин,
Кромоглин, Кромосол) и аллергическом
конъюнктивите в виде глазных ка­пель
(Вивидрин, Кромогексал, Хай-Кром,
Лекролин).

Недокромил (Тайлед,
Тайлед минт) выпускается в виде кальциевой
и ди-натриевой соли (недокромил натрий).
По свойствам сходен с кромоглициевой
кислотой, но имеет отличную химическую
структуру. Применяется ингаляцион­но,
в системный кровоток всасывается 8—17%
вещества. Используется как сред-

ство профилактики
(но не купирования) бронхоспазма. Эффект
нарастает посте­пенно, достигая
максимума к концу 1-й недели регулярного
применения. Назна­чают по 4 мг 4 раза
в сутки.

Кетотифен (Задитен,
Зетифен) имеет свойства стабилизатора
мембран туч­ных клеток и блокатора
гистаминовых Н,-рецепторов. Практически
полностью всасывается из кишечника. Не
очень высокая биодоступность (около
50%) объяс­няется эффектом первого
прохождения через печень; t
3—5 ч. Применяется внутрь по 1 мг 2 раза
в сутки (во время еды). Побочные эффекты:
седативное дей­ствие, замедление
психомоторных реакций, сонливость,
сухость во рту, увеличе­ние массы
тела, тромбоцитопения.

В. Средства с
антилейкотриеновым действием

а) Ингибиторы
синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно
угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя
биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17.1).
Применяется внутрь, быстро всасывается
в кишеч­нике, t1/21-2,3
ч. Механизм действия препарата определяет
основную сферу его применения: профилактика
приступов бронхоспазма при бронхиальной
астме и профилактика бронхоспазма,
вызванного применением нестероидных
противо­воспалительных средств.
Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы
(осо­бенно ацетилсалициловая кислота)
могут спровоцировать бронхоспазм
вследствие «субстратного шунтирования»
арахидоновой кислоты (накапливающаяся
при уг­нетении ЦОГ арахидоновая
кислота расходуется на биосинтез
лейкотриенов, ко­торые и вызывают
бронхоспазм).

Побочные эффекты:
лихорадка, миалгия, диспепсия,
головокружение.

б) Блокаторы
лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм,
вызываемый медленно реагирующей
субстанцией анафилаксии, является
результатом стимуляции специфических
лейкотриеновых рецепторов бронхиол
(ЦГО4-рецепторы).
Устраняют бронхоконстрикторное действие
лейкот­риенов конкурентные блокаторы
лейкотриеновых рецепторов (см. рис.
17.1) К ним относятся: зафирлукаст,
монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (Аколат)
не только устраняет бронхоспазм,
вызываемый ци-стеинилпептидолейкотриенами
(LTC4 LTD4 LTE4),
но и оказывает противовоспа­лительное
действие, уменьшая проницаемость
сосудов, экссудацию и отек сли­зистой
оболочки бронхов. Из кишечника всасывается
медленно и неполно. t1/2
-около 10 ч. Применяется внутрь натощак
(за 1 ч до еды) или через 2 ч после пос­леднего
приема пищи, 2 раза в сутки. Действие
препарата развивается медленно, около
суток, поэтому зафирлукаст применяется
для профилактики приступов бронхиальной
астмы, при длительном лечении бронхиальной
астмы. Применяют его также при аллергическом
рините. Побочные эффекты: диспепсия,
фарингит, гастрит, головная боль.
Зафирлукаст ингибирует микросомальные
ферменты пе­чени, поэтому удлиняет
действие некоторых лекарственных
средств.

Монтелукаст
(Сингулер) является избирательным
агонистом LTD4-peuen-торов.
В отличие от зафирлукаста не ингибирует
микросомальные ферменты пе­чени (не
изменяет продолжительность действия
других лекарственных веществ).

содержание   .. 

50 

51 

52 

53 

54 

55 

56 

57 

58 

59  60 
..