Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза

1. Журналы
2. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова

3. # 12, 2017

4. Патогенез эндотелиальной дисфункции п…

Церебральный атеросклероз — распространенное заболевание среди людей пожилого и старческого возраста, которое выступает основным фактором патогенеза цереброваскулярных расстройств [1]. По прогнозам ВОЗ, число лиц пожилого и старческого возраста к 2020 г. вырастет с 14 млн до 19 млн, а к 2050 г. достигнет 40 млн. У каждого третьего пациента старше 50 лет выявляются признаки хронической недостаточности мозгового кровообращения [1, 2].

Церебральный атеросклероз ассоциирован с нарушением эндотелийзависимой сосудистой релаксации и развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД), что увеличивает риск неблагоприятных исходов цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) [3, 4].

Снижение образования оксида азота (NO) при увеличении продукции активных форм кислорода (АФК) участвует в формировании ЭД [5—7]. Окислительный стресс — ключевой механизм нарушения эндотелийзависимой вазодилатации. АФК ингибируют активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижая экспрессию мРНК eNOS.

До 1981 г. считалось, что сосудистый эндотелий играет роль механического барьера, разделяющего стенку сосуда и внутреннее содержимое. После 1990 г. эндотелий признан органом с эндокринной активностью. Суммарная масса эндотелия равна массе печени, площади хватило бы для строительства 6 теннисных кортов, а длины — чтобы сделать 2,5 оборота вокруг экватора земного шара [8]. Эндотелий выделяет вазоактивные агенты, такие как вазодилататоры (NO, простациклин и др.) и вазоконстрикторы (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан A2 и др.), регулирующие баланс между сосудорасширяющей и сосудосуживающей функциями, ингибированием и стимулированием сосудистого роста, антитромбозом и протромбозом, противовоспалительным и провоспалительным действием, а также антиоксидантными и прооксидантными механизмами [9].

Оценка функций эндотелия проводится в экспериментальных исследованиях, в том числе связанных с генетической абляцией eNOS [10, 11]. Для выявления ЭД у пациента применяются инструментальные и лабораторные методики. Зарубежные исследователи [9, 12, 13] оценивают влияние внутриартериальной инфузии агонистов и антагонистов NO на кровоток предплечья. Ответы на внутрисосудистую инфузию вазоактивных агентов рассматриваются в качестве оценки эндотелиальной функции, поскольку использование агонистов и антагонистов NO позволяет сделать вывод о роли базового и стимулированного высвобождения NO. Уровни нитрита и нитрата, циклического гуанозина 3’, 5’-монофосфата (цГМФ), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, фактора фон Виллебранда и эндотелиальных микрочастиц измеряются как показатели функционирования эндотелия [8, 14—16].

Результаты исследований [17, 18] с участием пациентов с артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом продемонстрировали, что ЭД связана с увеличением АФК. Количество антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза, каталаза, витамины С и Е, напротив, снижается. Источником АФК в стенках церебральных сосудов является никотинамид-адениндинуклеотидфосфат (НАДФН)-оксидаза 2-го типа (Nox2), повышение активности которой связано с ЦВЗ. Усиленное образование АФК и недостаточность антиоксидантной системы формируют ЭД у пациентов с цереброваскулярными расстройствами.

Nox2 — источник АФК в сосудистой системе [19]. Представляет собой сложно устроенный субъединичный комплекс, состоящий из цитозольных (p47phox, p67phox, Rac 1) и связанных с мембраной (p22phox, gp91phox) компонентов.

Образование АФК, активированной Nox2, опосредовано несколькими путями [18, 20]. Один из них реализуется через ангиотензин II, который индуцирует активацию Nox2 при атеросклеротическом поражении церебральных сосудов [5, 6, 19, 20]. G. Zalba и соавт. [20] на модели спонтанно гипертензивных животных показали, что ЭД обусловлена избытком АФК и связана с повышением экспрессии мРНК мембранного компонента Nox2 (p22phox). Регулирование экспрессии мРНК p22phox ― фактор влияния ангиотензина II на активацию Nox2 [19].

Противоположное прооксидантной системе действие выполняет система антиоксидантной защиты. Представители инактивируют АФК в сосудистой сети, что сохраняет активность eNOS на базовом уровне. Восприимчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу зависит от баланса между оксидантной и антиоксидантной системами. Снижение активности последней способствует накоплению АФК у пациентов с атеросклерозом. Уровни СОД в крови ниже у пациентов с атеросклерозом, чем у здоровых [21]. Прием антиоксидантов, антигипертензивных препаратов, статинов, регулярные физические упражнения повышают уровень эндогенных антиоксидантов в эндотелиальном слое [22].

Терапевтические стратегии, направленные на восстановление баланса между оксидантной и антиоксидантной системами, целесообразны в лечении атеросклероза, в том числе посредством улучшения функции эндотелия.

К числу лекарственных средств с доказанным влиянием на функции эндотелия относится препарат диваза. В состав дивазы входят антитела в релиз-активной форме к eNOS (Р-А АТ eNOS) и к мозгоспецифическому белку S-100 (Р-А АТ S-100).

Получение антител в релиз-активной форме осуществляется с применением принципиально новой технологии, обеспечивающей наличие у таких форм отличительного свойства ― способности оказывать модифицирующее действие на исходное вещество (или структурно сходные биологические молекулы) посредством изменения его пространственной структуры, что влечет изменение физических, химических и биологических свойств [23].

Механизм действия Р-А АТ eNOS направлен на восстановление дисфункции эндотелия и заключается в регуляции работы каскада еNOS → гуанилатциклаза → цГМФ. В экспериментальных исследованиях при изучении механизмов действия Р-А АТ eNOS отмечено увеличение активности еNOS, продукции цГМФ, дериватов NO (циркулирующих нитратов и нитритов) на фоне приема дивазы [24]. Выявлено снижение до уровня интактных животных коэффициента ЭД [25]. Доклинические исследования подтвердили антиоксидантное действие препарата на модели острой гемической гипоксии. Диваза предупреждает или ограничивает гипоксическую гиперактивацию процессов перекисного окисления липидов ― накопление диеновых конъюгатов и продуктов 2-тиобарбитуровой кислоты в тканях головного мозга [26].

Молекулярной мишенью Р-А АТ S-100 выступает белок S-100, участвующий в регуляции внутриклеточных процессов: передачи внутриклеточного сигнала, дифференцировки, апоптоза нейронов и глии, поддержании энергетического метаболизма клеток [27], а также осуществляющий в головном мозге сопряжение синаптических и метаболических процессов. Показано модулирующее влияние Р-А АТ S-100 на синаптическую передачу рецепторов, в том числе ГАМК, серотониновых, сигма-1, NMDA. Спектр фармакологической активности Р-А АТ S-100, включающий ноотропную, нейропротективную, мембраностабилизирующую, антиоксидантную, подтвержден в экспериментальных исследованиях [28].

В клинических исследованиях после 12 нед приема дивазы пациентами с хроническими формами ЦВЗ на фоне церебрального атеросклероза наблюдались регресс симптомов заболевания (когнитивные расстройства, слабость, головная боль, тревога, нарушения сна) и нормализация повышенных уровней моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, эндотелина-1, фактора фон Виллебранда, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, что демонстрирует влияние дивазы на патогенез ЭД [29—32]. На фоне лечения дивазой отмечено улучшение кровоснабжения пораженной области головного мозга [33].

В клинической практике отмечено улучшение когнитивных функций, эмоционального состояния и качества жизни у пациентов с ЦВЗ на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза, принимавших дивазу в составе комплексной терапии [34, 35].

Полученный опыт клинического применения и результаты экспериментальных исследований дивазы позволяют рассматривать препарат как перспективный в терапии цереброваскулярных расстройств на фоне церебрального атеросклероза (восстанавливает нарушенную функцию эндотелия, обладает антиоксидантными, ноотропными и вазоактивными свойствами). Эффект препарата обусловлен влиянием на звенья патологического процесса ЦВЗ, в том числе на прооксидантную и антиоксидантную системы, а также на дисфункцию церебрального эндотелия, что позволяет рекомендовать дивазу для применения у больных с цереброваскулярной патологией, в том числе с хроническими формами.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: v.v.fateeva@mail.ru