Дисфункция эндотелия при бронхиальной астме

Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и механизмов системного воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

Проведенный корреляционный анализ позволяет сделать выводы, что формирование артериальной ригидности связано с клинико-функциональными параметрами, гипоксемией, активностью системного воспаления и эндотелиальной дисфункцией. Так, в период обострения в группе больных среднетяжелой БА зарегистрированы положительные корреляционные взаимосвязи между частотой использования КДБА и показателем СПВА (r=0,31,p=0,003); и отрицательная взаимосвязь между показателем СПВА и насыщением крови кислородом (SaO2) (r=-0,30, p=0,006); в группе больных стероидозависимой БА установлены взаимосвязи между показателем ОФВ1/ФЖЕЛ и ИА (r=0,35, p=0,01), что может отражать влияние бронхиальной обструкции и гипоксемии на увеличение показателей жесткости аорты.

Вне обострения БА через 12 месяцев наблюдения в целом по группе установлены положительные взаимосвязи между уровнем ФНО- в плазме крови и индексом аугментации (r=0,31, р=0,001), свидетельствующие о влиянии системного воспаления на формирование жесткости артериального русла. Кроме того, установлены взаимосвязи между параметрами вазодилатирующей функции и показателями неинвазивной артериографии: СПВА и ЭЗВД (r=-0,53, р

1. Использование теста АСТ™ в оценке контроля бронхиальной астмы повышает приверженность пациентов ле­чению, стимулируя к достижению более высоких результатов. Быстро­та, простота и надежность этого инструмента контроля, определяют целесо­образность его использования во всех звеньях медицинской помощи, а также для самоконтроля больных.
2. Выявленные факторы риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы (степень тяжести заболевания, женский пол, давность заболевания более 10 лет, курение, ИМТ, возраст более 44 лет, объем форсированного выдоха за 1 секунду 60%, аллергический ринит) необходимо учитывать при составлении индивидуальных лечебно – профилактических программ, что позволит достичь лучших результатов в терапии и профилактике обострений данного заболевания.
3. В комплекс обследования больных БА (особенно среднетяжелого и тяжелого течения) следует включать исследование вазорегулирующей функции эндотелия и артериальной ригидности (неинвазивная артериография) для выявления риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
4. Оптимизация динамического наблюдения больных с бронхиальной астмой требует дифференцированного подхода в определении маркеров активации лейкоцитов (нейтрофильная эластаза, уровень экспрессии CD38), маркеров системного воспаления (ИЛ-4, ФНО-, С-реактивного белка), маркера эндотелиальной дисфункции (sPECAM-1/sCD31).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Использованные источники: xn--d1acjmiy6ee.xn--p1ai

Клинико – иммунологическая эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой

Цель исследования. Изучить влияние коррекции эндотелиальной дисфункции на клинико-иммунологические показатели больных бронхиальной астмой с длительным анамнезом заболевания.

Материалы и методы. Обследовано 86 пациентов с легким и со среднетяжелым персистирующим течением бронхиальной астмы в возрасте от 18 до 55 лет (38,5 ± 4,2 лет), с длительностью заболевания более 12 лет (в среднем 16 ± 4,5 лет). Методом случайной выборки были сформированы две группы. Больные основной группы (n=44), в дополнение к стандартной базисной терапии (GINA, 2007) получали донатор оксида азота — L-аргинин. Группа сравнения (n=42) получала только базисную терапию. В качестве контроля обследовано 15 практически здоровых лиц. Состояние эндотелиальной системы оценивали до и после десятидневного курса, а также через 1 месяц лечения. В динамике лечения также оценивались иммунологические показатели в крови и в конденсате выдыхаемого воздуха.

Заключение. У больных с длительным течением персистирующей астмы средней тяжести применение препарата L-аргинин в дополнение к базисной терапии способствует более раннему и достоверному улучшению изученных иммунологических показателей.

Введение

На сегодняшний день бронхиальная астма (БА) сохраняет свою актуальность как тяжелое хроническое заболевание дыхательных путей. Несмотря на бурное развитие фарминдустрии, БА представляет собой серьезную проблему для здравоохранения [1].

В отношении понимания патогенетических механизмов БА достигнут значительный прогресс. За последние годы разработаны и внедрены международные программы по борьбе с астмой [2]. Одним из приоритетных направлений современной медицины является поиск диагностических и лечебных подходов на основании дальнейшего изучения механизмов развития и прогрессирования БА. В настоящее время в качестве системных проявлений БА рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых как первичное звено поражения стенки сосуда фигурирует эндотелиальная дисфункция [3]. Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов в сердечно – сосудистой [4], нервной, эндокринной системах, в том числе и в системе органов дыхания [5, 2] . Широкий диапазон выполняемых функций некоторых эндотелиальных факторов предполагает непосредственное участие этих веществ в патофизиологических механизмах БА [6,7]. В формировании функциональных и структурных нарушений при БА неоднозначная роль отводится оксиду азота (NO), продуцируемому различными формами NO-синтаз (NOS). Показано, что в физиологических условиях пикомолярные количества NO, синтезируемого конститутивной NOS, оказывают бронходилятирующее, противовоспалительное и антипролиферативное действие, в то время как в условиях воспаления сверхсинтез NО индуцибельной изоформой фермента приводит к противоположному эффекту 8. Иммунная система и система оксида азота — это взаимодействующий комплексный процесс. Иммунокомпетентные клетки и цитокины регулируют эффекты экспрессии всех типов нитратсинтаз и, соответственно, продукцию оксида азота. В свою очередь, молекула оксида азота в качестве «сигнальной молекулы межклеточного взаимодействия» оказывает корректирующее действие на функцию звеньев иммунной системы.

Использованные источники: euat.ru

Клиническое значение эндотелиальной дисфункции у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболеваний детского возраста. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 5 до 10% детей страдают этим заболеванием, и с каждым годом этот показатель увеличивается. Серьезную тревогу внушает также рост смертности от бронхиальной астмы и количества госпитализаций в педиатрические учреждения. В последние годы пристальный интерес исследователей при изучении механизмов развития бронхиальной астмы вызывает эндотелиальная дисфункция. Эндотелий является метаболически активным высокоспециализированным монослоем клеток, выстилающим все сосуды организма человека. Эндотелиальные клетки, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, выполняют разнообразные функции, в том числе транспортные, барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе различных цитокинов, ангиогенезе, регулируют процессы свертывания крови, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции, участвуют в продукции и метаболизме оксида азота. Участие эндотелия в регуляции системного и легочного сосудистого тонуса осуществляется путем образования и высвобождения вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ, в частности эндотелина-1 и эндотелий-зависимого расслабляющего фактора — оксида азота (NO)]. Дисфункция эндотелия, наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т. п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, эндотелины, коагулянты. Дисфункция эндотелия нарушает соотношение между NO (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом-метаболитом NO, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к различным патофизиологическим реакциям. В последнее десятилетие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-р, ФНО-а, ИЛ-8 и др.) на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуновоспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой. Эндотелиальная дисфункция рассматривается как один из возможных патогенетических механизмов формирования бронхиальной астмы. Морфологически у пациентов с бронхиальной астмой отмечается повышение сечения подслизистого слоя сосудов, увеличение числа сосудов в стенках дыхательных путей, утолщение интимы. Подобные элементы ремоделирования выявляются уже в детском возрасте на фоне легкого течения бронхиальной астмы.

Механизмы эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов дыхательных путей еще недостаточно изучены, что и послужило предпосылкой для нашего исследования.

Целью работы явилось исследование функции эндотелия у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой в периоде обострения и ремиссии.

Обследовано 147 больных детей в возрасте 1-17 лет. В соответствии с нозологическими формами и тяжестью заболевания дети были разделены на группы: пациенты с рецидивирующим обструктивным бронхитом (1-я группа), интермиттирующей БА (2-я группа), персистирующей бронхиальной астмы легкой степени (3-я группа), персистирующей БА средней тяжести или тяжелой (4-я группа) во время обострения заболевания (соответственно подгруппы 1А, 2А, ЗА, 4А) и в периоде ремиссии (соответственно подгруппы 1Б, 2Б, ЗБ, 4Б).

Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови определялся методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных реактивов фирмы «DRG» (США). NO в крови определялся по уровню конечных метаболитов (нитритов (NO2) / нитратов (NO3)) калориметрическим методом с использованием реактивов Грисса. Допплер-эхокардиографию сердца и сосудов проводили на ультразвуковом аппарате «AU 3 Partner» фирмы «Esaote Biomedica» (Италия) с измерением показателей среднего давления в легочной артерии по Китобатаке. В группу контроля были включены 13 практически здоровых детей аналогичного возраста без признаков каких-либо острых или хронических заболеваний.

Статистический анализ данных проводили с помощью статистических пакетов Excel lor Windows и Statistica 7.0. For Windows.

Учитывая отсутствие данных о значении уровней выбранных для исследования показателей у здоровых детей, для определения нормативных параметров были обследованы дети группы контроля.

Период обострения бронхиальной астмы и рецидивирующего обструктивного бронхита характеризовался нарушениями легочной вентиляции разной степени выраженности. Как известно, вентиляционные нарушения приводят к развитию альвеолярной гипоксии, которая не может не сказываться на состоянии функции эндотелия.

При оценке показателей в периоде обострения уровень вазоконстирикторного фактора ЭТ-1 достоверно повышался во всех группах и был наиболее высоким в группе детей с тяжелым и средне-тяжелым течением БА (подгруппа 4А). Течение заболевания в подгруппе 4А характеризовалось выраженными вентиляционными нарушениями по обструктивному типу, приводящими к альвеолярной гипоксии, которая является мощным индуктором ЭТ-1. Помимо индуцирующей роли гипоксии, для этой группы больных характерны выраженные иммунопатологические реакции как по интенсивности, так и по длительности течения, которые также способствуют большему выбросу ЭТ-1 эндотелием сосудов.

Проведенный анализ множественного сравнения по методу Краскла — Уоллиса выявил высоко значимый критерий Н (Н = 38,02, р = 0,0001), что дает право утверждать, что статистические характеристики уровней ЭТ-1 у больных разных подгрупп в периоде обострения достоверно различаются между собой, а их уровень зависит от принадлежности больного к той или иной подгруппе. Так как пациенты были разделены по группам в соответствии с тяжестью заболевания, можно говорить о наличии связи между уровнем ЭТ-1 и степенью тяжести заболевания.

Таким образом, в подгруппе 1А эндотелиальная дисфункция характеризовалась умеренным повышением уровня ЭТ-1 и снижением уровня нитратов и нитритов в крови. У пациентов в подгруппах 2А и ЗА (легкое течение бронхиальной астмы) на фоне умеренного повышения уровня ЭТ-1 (0,1-0,13 нг/мл) отмечалось достоверное снижение уровня нитритов (4,44-4,64 мкмоль/л) по сравнению с контролем и выравнивание показателей метаболизма NO за счет относительного увеличения уровня нитратов (31,54-33,48 мкмоль/л). Данный дисбаланс можно считать прогностически неблагоприятным в связи с тем, что рост уровня нитратов связывают с усилением перекисного окисления липидов, высоко активных свободных радикалов и повышением активности индуцибельной NO-синтетазы (iNOS) в гладких мышцах сосудов и макрофагов. У пациентов в подгруппе 4А с тяжелым течением бронхиальной астмы дисбаланс выражен еще больше: на фоне высокого уровня ЭТ-1 (до 0,2 нг/мл) отмечалось более выраженное угнетение эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS), что проявлялось снижением уровня нитритов (6,19 мкмоль/л) и выраженной активацией iNOS, следствием чего явилось повышение уровня нитратов и общих метаболитов N0 по сравнению с контрольной группой.

Для выяснения наличия функциональной связи между уровнем ЭТ-1 и показателями, характеризующими течение хронических обструктивных заболеваний легких, была использована процедура множественной линейной регрессии с пошаговым исключением незначимых переменных. В результате проведенного анализа была получена математическая модель:

ЭТ-1 = -0,00368+(0,0142 х длительность заболевания) + (0,00532 х PLA), при R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; р = 0,001.

Коэффициент множественной регрессии R отражает наличие статистически значимой связи между уровнем ЭТ-1 и независимыми переменными (длительность заболевания), а также средним давлением в легочной артерии (PLA). В то же время коэффициент детерминации R2 дает возможность утверждать, что повышение уровня ЭТ-1 на 52,5% обусловлено изменением уровня независимых переменных этого уравнения, а именно длительности заболевания (р = 0,008) и PLA (р = 0,022).

Оценивая метаболизм NO по его конечным метаболитам (нитриты, нитраты) у детей в подгруппах, можно отметить, что он изменялся разнонаправленно. У пациентов подгруппы 1А с обострением рецидивирующего обструктивного бронхита отмечалось снижение уровня метаболитов NO — как нитритов, так и нитратов, — что указывало на дефицит NO-зависимой функции эндотелия, причем наиболее выраженным было снижение уровня нитритов. На современном этапе уровень нитритов крови расценивается как предиктор активности эндотелиальной eNOS. Это указывает на выраженное угнетение eNO-синтетазы, слабую реакцию iNO.

В периоде ремиссии во всех группах уровень ЭТ-1 сохранялся умеренно повышенным в диапазоне 0,05-0,15 нг/мл по сравнению с группой контроля и был наиболее повышен в подгруппе 4Б до уровня 0,15 нг/мл. Подобные уровни ЭТ-1 указывают на то, что в подгруппе 4Б по сравнению с другими подгруппами сохраняется наиболее высокий метаболизм вазоконстрикторных факторов (ЭТ-1) в эндотелии сосудов. Возможно, это связано с тем, что у пациентов с тяжелым течением БА сохраняются скрытые обструктивные изменения функции внешнего дыхания, альвеолярная гипоксия, что стимулирует наиболее высокий выброс ЭТ-1 эндотелиальными клетками.

Высоко значимый критерий Краскла — Уоллиса Н (Н = 34,68,^ = 0,0001), установленный в результате множественного сравнения, дает право утверждать, что статистические характеристики показателей ЭТ-1 разных подгрупп достоверно различаются между собой, а уровень их зависит от принадлежности больного к той или иной группе. Таким образом, как и в периоде обострения, можно говорить о наличии связи между уровнем ЭТ-1 и степенью тяжести заболевания.

Дополнительно проведенный анализ корреляционных связей между уровнем ЭТ-1 и показателями течения хронических обструктивных заболеваний легких выявил наличие достоверной прямой связи между уровнем ЭТ-1 и PLA (г = +0,38, р

Использованные источники: ilive.com.ua

загрузка…