Цитокины в патогенезе атеросклероза

Множество факторов вносит вклад в патогенез атеросклероза, в том числе эндотелиальная дисфункция, дислипидемии, воспалительные и иммунологические факторы, разрыв бляшки, и курение.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелий формирует активный биологический субстрат между кровью и другими тканями, образует уникальный тромборезистентный слой между кровью и потенциально тромбогенными субэндотелиальными тканями. Эндотелий также модулирует тонус, рост, гемостаз и воспаление по всей системе кровообращения. Эндотелиальная сосудорасширяющая дисфункция является начальным шагом в развитии атеросклероза и вызвана главным образом потерей эндотелием оксида азота
Эндотелиальная дисфункция связана со многими из традиционных факторов риска развития атеросклероза, в том числе гиперхолестеринемией, сахарным диабетом, гипертонией, курением сигарет. В частности, дисфункция эндотелия индуцируется окислением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в некоторых отношениях это можно рассматривать в качестве конечного и основного фактора. Это может быть улучшено путем коррекции диеты, с помощью терапии статинами (ГМГ-КоА редуктазы), что повышает биодоступность оксида азота, применения ингибиторов фермента, преобразующего ангиотензин, высокими дозами антиоксидантов, таких как витамин С или флавоноиды, содержащиеся в красном вине и фиолетовом виноградном соке. Однако клинические преимущества этих методов лечения были убедительно продемонстрированы только для статинов.

1. Воспаление. Признаки воспаления в атеросклеротических поражениях были отмечены, начиная с самых ранних гистологических наблюдений и воспаление имеет центральное значение для понимания патогенеза атеросклероза. Макрофаги, которые были модифицированы путем окисленного LDL высвобождения различных воспалительных веществ, цитокины и факторы роста [29,30]. Среди многочисленных клеток , которые были вовлечены являются: модифицированные путем окисления макрофаги, цитокины, факторы роста, белок хемотаксиса моноцитов (МСР) -1, растворимый CD40 лиганд; интерлейкин (IL) -1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 и фактор некроза опухолей альфа. Сывороточный С-реактивный белок связан с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако генетические данные не подтверждают его роль в качестве причинного фактора риска. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является макрофаг-секретируется ферментом, высокое содержание которого повышает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульт в популяционных исследованиях. Цитокины могут участвовать в патогенезе атеросклероза. Медиаторы, такие как интерлейкин-1 или фактора некроза опухоли-альфа имеют множество атерогенных эффектов. Они усиливают экспрессию молекул клеточной поверхности, таких как ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L и селектина на эндотелиальных клетках, гладких мышечных клеток и макрофагов. Провоспалительные цитокины могут также индуцировать клеточную пролиферацию, способствуют выработке активных форм кислорода, стимулируют металлопротеиназы матрикса, и индуцируют экспрессию тканевого фактора. Другие цитокины, такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-10, являются антиатерогенными. активация лейкоцита — лейкоцитарный (циркулирующих моноцитов, а также в меньшей степени Т-лимфоциты), набор наблюдается в начале атеросклеротического поражения, обеспечивая некоторые доказательства роли системного воспаления.

2. Дислипидемии. Липидные аномалии играют решающую роль в развитии атеросклероза. Эпидемиологические исследования, проведенные в странах по всему миру, показали увеличение числа случаев атеросклероза, когда концентрации холестерина в сыворотке крови были выше 150 мг / дл (3,9 ммоль / л).

Полезно обобщить основные замечания.

Высокий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)холестерина и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), являются особенно важными факторами риска развития атеросклероза.
Липопротеиды низкой плотности накапливаются в эфире холестерина обогащенных макрофагов (пенистые клетки) атеросклеротической бляшки. Накопление холестерина в пенистых клетках приводит к митохондриальной дисфункции, апоптозу и некрозу, с выпуском клеточных протеаз, воспалительных цитокинов и протромботических молекул.
Окисленные липопротеины низкой плотности, способствуют воспалительным и иммунным изменениям с увеличением агрегации тромбоцитов и развития нестабильности бляшки. Уровни окисленных ЛПНП увеличены у пациентов с острым коронарным синдромом и положительно коррелируют с тяжестью синдрома.
Липопротеиды высокой плотности , в отличие от липопротеидов низкой плотности , имеют предположительные антиатерогенные свойства, которые включают обратный транспорт холестерина, поддержание функции эндотелия, а также защиту от тромбоза. Существует обратная зависимость между уровнем липопротеидов высокой плотности-холестерина в плазме и сердечно-сосудистыми рисками.
Текущие эпидемиологические и генетические данные подтверждают причинную роль для богатых триглицеридами липопротеинов, особенно те, которые содержат аполипопротеин C3.
Роль липопротеина является довольно многомерная благодаря своей структуре, где липопротеин низкой плотности-подобный фрагмент липопротеина -а, способствовует развитию атеросклероза тромбообразованию, препятствуя фибринолизу. Дополнительные функции Липопротеина-а включают в себя инициирование сигнальных путей в макрофагах и сосудистых эндотелиальных клетках, что приводит к изменениям клеточного фенотипа и проатерогенной экспрессии генов, образование пенистых клеток.

3. Гипертония. Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития атеросклероза, особенно в коронарных и церебральных артериях. Это может увеличить напряжение артериальной стенки, что может привести к нарушению процессов регенерации и образованию аневризм(патологическое выпячивание стенки артерии).

4. Курение. Курение сигарет является еще одним важным фактором риска, и это влияет на все фазы атеросклероза от эндотелиальной дисфункции до острых клинических событий, причем последний в значительной степени. Следующие наблюдения были сделаны:

В организме человека, воздействие сигаретного дыма ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, возможно, путем сокращения оксида азота (NO) .
Курение сигарет связано с повышенным уровнем нескольких маркеров воспаления, включая С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа у мужчин и женщин
Курение сигарет может снизить доступность тромбоцитарного оксида азота ( NO), уменьшает чувствительность тромбоцитов к экзогенному оксиду азота NO (оба фактора могут привести к увеличению активации и адгезии, увеличение уровня фибриногена,а также уменьшить фибринолиз.
Курение сигарет увеличивает окислительной модификации ЛНП и снижает плазменную активность параоксоназы, фермент, который защищает от окисления липопротеидов низкой плотности.

5. Сахарный диабет. В дополнение к атерогенному эффекту от дислипидемии, исследования показали, что высокие уровни инсулина предшествуют развитию заболеваний артерий. Атеросклероз и тип 2 диабета имеют схожие патологические механизмы, в том числе повышение уровней цитокинов, таких как МСР-1 и интерлейкин-6 (ИЛ-6), которые вносят вклад в ускоренную прогрессию атеросклероза.

Источник

Август 22, 2018
Нет комментариев

Атеросклероз — это медленно прогрессирующее заболевание, поражающее крупные и средние артерии мышечного типа и крупные артерии эластического типа, характеризующееся избыточным отложением белково-липидных масс в интиме сосудов, пролиферацией гладкомышечных клеток и увеличением объема внеклеточного матрикса.

Что такое атеросклероз сосудов, симптомы, диагностика

Этиология

Факторы риска атеросклероза можно подразделить на две группы: неустранимые и устранимые.

Неустранимые факторы риска:

• возраст (старше 40 лет у мужчин и 55 лет у женщин);

• мужской пол;

• наследственная предрасположенность: отягощенный семейный анамнез (раннее возникновение атеросклероза у близких родственников).

Устранимые (потенциально контролируемые) факторы риска:

• курение;

• дислипидемия — нарушение липидного профиля крови;

• гиподинамия (пониженная физическая активность);

• избыточная масса тела и ожирение;

• эндокринные нарушения, включая сахарный диабет;

• артериальная гипертензия;

• гомоцистеинемия;

• постменопаузальный дефицит эстрогенов у женщин;

• нейрогенные нарушения (психоэмоциональный стресс).

Такие факторы риска, как сахарный диабет или артериальная гипертензия, можно условно считать устранимыми по той причине, что при правильном лечении данных заболеваний наступает компенсация нарушенных функций, и их роль в развитии атеросклероза становится минимальной.

Рассмотрим отдельные факторы риска атеросклероза более подробно.

Возрастной фактор атеросклероза

Известно, что риск атеросклероза увеличивается с возрастом. Для мужчин это возраст старше 40 лет, для женщин — 50—55 лет. В молодом возрасте в стенке сосудов присутствуют в значительном количестве легко утилизируемые фосфолипиды, хорошо деполимеризующиеся кислые мукополисахариды (в частности, гиалуроновая кислота), склеропротеины (коллаген).

Все эти вещества принимают активное участие в обмене веществ, что обеспечивает сосудистой стенке эластичность и способность быстро реагировать на различные изменения. С возрастом уменьшается количество фосфолипидов, среди кислых мукополисахаридов увеличивается доля хондроитинеульфатов, способствующих утолщению стенки сосудов.

В среднем слое накапливается хромотропное вещество мукоидной природы, увеличивается количество склеропротеинов. Коллаген становится плохо экстрагируемым. Повышается чувствительность эндотелия к механическим воздействиям, наблюдается расширение субэндотелиального слоя.

В интиме сосудов появляются особые мышечные клетки, для которых характерно расположение миофибрилл по периферии цитоплазмы. В таких клетках накапливаются белковые соединения.

Кроме того, изменения липидного профиля крови (дислипидемия), которые рассматриваются как отдельный фактор риска, также чаще начинают развиваться именно в старшем возрасте.

Однако возрастной фактор и связанные с ним изменения в структуре и функции стенки артерий, а также изменения липидного спектра крови нельзя считать главными этиологическими факторами атеросклероза. Они лишь предрасполагают к его развитию.

Наследственная предрасположенность

Наследственные факторы могут оказывать влияние на развитие атеросклероза в результате генетически обусловленных изменений активности ряда ферментных систем. В частности, это подтверждается экспериментами, при которых атеросклероз пытались вызвать у животных путем скармливания им холестерина в больших количествах.

У крыс данный патологический процесс не развивается, т. к. ферментная активность стенок сосудов у них очень высока. У кроликов, напротив, происходит очень стремительное накопление холестерина в стенке артерий. Однако здесь необходимо подчеркнуть, что речь в данном случае идет не об атеросклерозе, а лишь о нарушении липидного обмена, приводящего к избыточному отложению холестерина.

Наследственная природа атеросклероза также подтверждается существованием такого заболевания, как эссенциалъная семейная гиперхолестеринемия (семейный ксантоматоз), при котором имеется врожденный генетически обусловленный дефект ферментных систем, ответственных за обмен холестерина. В этом случае у ряда членов одной семьи, начиная уже с детского возраста, развивается быстро прогрессирующий тяжелейший атеросклероз.

Курение

Среди устранимых факторов риска курение табака (никотинозависимость) следует поставить на первое место. Так, даже при умеренном потреблении никотина (до 15 сигарет в день) риск атеросклеротического поражения сосудов становится в два раза выше.

Гиподинамия

Недостаточная физическая активность, которая превратилась в одну из серьезнейших проблем человечества. B современном мире, выступает в качестве отдельного фактора риска атеросклероза. Дефицит физической нагрузки влечет за собой изменения обмена веществ, в том числе метаболизма липидов, которые играют важную роль в патогенезе данного заболевания.

Избыточная масса тела и ожирение

Многочисленные клинические наблюдения указывают на то, что атеросклероз «шагает рука об руку с ожирением». Связь двух этих состояний иллюстрируют следующим положением: атеросклероз может развиться и без ожирения, но нет ожирения без атеросклероза. При ожирении, как правило, повышается уровень триацилглицеридов в крови.

Появляются и другие изменения в липидном спектре крови, способствующие развитию атеросклероза. Однако следует отметить, что избыточная масса тела и ожирение приводят к подобным изменениям со стороны липидного обмена лишь по достижении определенного возраста.

Эндокринные нарушения

Нарушение функции желез внутренней секреции оказывает значительное влияние на патогенез атеросклеротического процесса. Так, при сахарном диабете атеросклероз начинает прогрессировать более интенсивно. Это связано, в частности, с тем, что недостаточность инсулина приводит к усилению синтеза эндогенного холестерина.

Важную роль в развитии атеросклероза играет также гипофункция щитовидной железы. Известно, что тиреоидные гормоны повышают активность липолиза. При дефиците этих гормонов может возникнуть торможение липолиза, что повлечет за собой нарушение липидного метаболизма в целом и, как следствие, развитие дислипидемии.

Нарушения жирового обмена могут быть вызваны дисфункцией и других эндокринных органов: гипофиза, половых желез и т. д.

Нейрогенные нарушения (психоэмоциональный стресс)

В развитии атеросклероза данный фактор играет очень важную роль. Атеросклероз в настоящее время с полным основанием рассматривается в ряду так называемых болезней цивилизации — условно выделяемой группы заболеваний, широко распространившихся в мире в XX в. и в начале XXI в. и связанных с возрастанием темпа жизни, обусловливающим частое возникновение психоэмоционального стресса.

Согласно данным статистики Всемирной организации здравоохранения, в странах с высоким уровнем промышленного производства атеросклероз становится причиной смерти в несколько раз чаще, чем в странах с развивающейся экономикой. Это объясняется тем, что на фоне научно-технического прогресса нагрузка на нервную систему лиц, непосредственно занятых в различных сферах полезной деятельности, существенно возрастает.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтверждают роль коркового невроза в возникновении и последующем развитии атеросклеротического процесса.

Отмечается также, что атеросклероз в большей степени распространен среди жителей городов, чем жителей сельской местности, а также среди людей, занятых умственным трудом, нежели физическим.

Одним из механизмов, за счет которых нейрогенные нарушения оказывают влияние на состояние сосудистой стенки, служит нарушение трофики стенки сосудов, возникающее в результате длительного нейрогенного спазма vasa vasorum — мелких сосудов, кровоснабжающих стенку артерий. Указанный механизм также может усиливаться за счет воздействия избытка катехоламинов, что характерно для стрессовых ситуаций. В результате указанных влияний нарушаются обменные процессы в сосудистой стенке, что создает предпосылки для развития атеросклеротического процесса.

Что касается таких факторов риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, постменопаузальный дефицит эстрогенов и гомоцитеинемия, то они играют непосредственную роль в патогенезе атеросклероза, в связи с чем и будут рассмотрены в следующем подразделе.

Патогенез

Предрасполагающие механизмы

По современным представлениям, развитие атеросклероза обусловлено сочетанием двух основных процессов, способствующих нарушению нормального обмена липидов и белков в стенке артерий:

• альтерация (повреждение) стенки артерий и последующее длительно существующее воспаление;

• дислипидемия — изменение липидного профиля крови.

Альтерация

Альтерация стенки артерий может быть результатом воздействия следующих факторов:

• артериальная гипертензия, при которой в местах бифуркации стенка артерий испытывает хронически повышенное напряжение сдвига, в результате чего постоянно происходит десквамация эндотелия;

• курение, способствующее спазму сосудов, агрегации тромбоцитов, а также усиленной выработке цитокинов, поддерживающих воспаление;

• инфекционные агенты, такие как Chlamydia Pneumoniae и Cytomegalovirus, относящийся к семейству Herpesviridae, — данные микроорганизмы способны оказывать прямой цитопатичеекий эффект, а также усиливать агрегацию тромбоцитов и инициировать иммунный ответ, результатом которого является повреждение эндотелия;

• гомоцистеинемия (повышенный уровень аминокислоты гомоцистеина в крови) служит фактором, способствующим избыточному образованию свободных радикалов кислорода, которые также повреждают сосудистую стенку; кроме того, гомоцистеин усиливает окисление липопротеинов низкой плотности и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Для поддержания нормального уровня гомоцистеина в крови требуются витамины Bg, В12 и фолиевая кислота, которые участвуют в утилизации данной аминокислоты. Повреждение эндотелия артерий рассматривается в настоящее время как пусковой фактор в развитии атеросклероза.

Дислипидемия

Дислипидемия — изменение липидного профиля крови, характеризующееся повышением уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Холестерин и другие липидные метаболиты, будучи гидрофобными веществами, могут транспортироваться с кровью только при условии образования специальных транспортных систем — липопротеинов, которые содержат в своей структуре белки, обеспечивающие растворимость в воде.

Существует несколько видов липопротеинов:

• ЛПНП — транспортируют холестерин из печени в ткани и стенку сосудов;

• ЛПОНП — транспортируют триглицериды, фосфолипиды и холестерин из печени в ткани, содержат меньше холестерина, чем ЛПНП;

• АПВП — транспортируют холестерин из стенки сосудов и тканей в печень.

При рассмотрении патогенеза атеросклероза липопротеины принято подразделять на две группы: атерогенные, т. е. способствующие развитию атеросклероза (ЛПНП и в меньшей степени ЛПОНП) и ан-тиатерогенные (ЛПВП).

Однако следует иметь в виду, что липопротеины проявляют свойства атерогенности/антиатерогенности при изменении их нормального уровня в крови и, самое главное, лишь на фоне альтерации и воспалительного процесса в стенке артерий.

В клинической практике наиболее доступный индекс, отражающий состояние липидного профиля, — это уровень общего холестерина. В норме он составляет 3,9-5,2 ммоль/л. Пациенты, у которых концентрация общего холестерина составляет 5,2-6,76 ммоль/л, составляют «группу с умеренным риском» развития атеросклероза; гиперхолестеринемия (свыше 6,76 ммоль/л) свидетельствует о высоком риске.

Эстрогены оказывают нормализующее влияние на эстроген-фосфо-лицетиновый индекс, предупреждая развитие дислипидемии у женщин фертильного возраста. У женщин в период постменопаузы и у мужчин данный защитный механизм отсутствует.

Механизмы атеросклеротического повреждения сосудов

Прежде всего, необходимо отметить, что транспорт холестерина в сосудистую стенку и фагоцитоз его избытков макрофагами — это нормальный процесс. Однако в обычных условиях макрофаги захватывают ограниченное количество холестерина и затем покидают стенку артерии.

При развитии атеросклероза ЛПНП подвергаются перекисному окислению с участием активных форм кислорода, превращаясь в «модифицированные» ЛПНП, которые способны накапливаться в макрофагах в больших количествах. В результате образуются так называемые пенистые клетки. В дальнейшем пенистые клетки разрушаются. При этом выходящие из них липидно-белковые массы накапливаются в субэндотелиальном слое артерии. Липиды откладываются как внутри клеток (макрофагов и гладкомышечных клеток), так и в межклеточном пространстве.

С другой стороны, активированные тромбоцит макрофаги и клетки, входящие в состав сосудистой стенки, выделяют факторы, которые стимулируют миграцию гладкомышечных клеток в интиму.

Активированные макрофаги также выделяют цитокины, способствующие миграции Т-клеток и моноцитов в интиму, а также стимулирующие продукцию факторов роста (вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток) и синтез активных форм кислорода (окисляют ЛПНП). Гладкомышечные клетки начинают пролиферировать и вырабатывать коллаген, составляющий основу соединительнотканной капсулы атеросклеротической бляшки.

Стадии атеросклероза

1. Долипидная стадия. Характеризуется альтерацией и воспалением в стенке артерий и развитием дислипидемии. Однако видимые морфологические признаки атеросклероза отсутствуют.

2. Липоидоз. В интиме откладываются липидно-белковые массы, начинается склеротический процесс.

3. Липосклероз. Формируется атеросклеротическая бляшка: продолжается накопление липидно-белковых масс с одновременным развитием соединительной ткани.

4. Атероматоз. На этой стадии бляшка представляет собой плотную соединительнотканную капсулу, заполненную детритом, представляющим собой продукт распада липидов и белков.

5. Атерокалъциноз. Происходит отложение солей кальция в бляшке.

6. Атероматозная язва. Оболочка бляшки становится очень тонкой, бляшка изъязвляется, а ее содержимое попадает в кровоток.

Исходы атеросклероза

1. Стеноз артерии.

2. Разрыв или поверхностная эрозия атеросклеротической бляшки, создающие условия для развития тромбоза (наиболее частый механизм возникновения острого инфаркта миокарда).

3. Уменьшение прочности сосудистой стенки, служащее причиной развития аневризм с риском их последующего разрыва.

4. Распад атеросклеротической бляшки, сопровождающийся отрывом небольших фрагментов, которые, таким образом, превращаются в эмболы. Последние с током крови переносятся в артерии более мелкого калибра и, закупоривая их, вызывают ишемию тканей.

Роль атеросклероза в патологии сердечно-сосудистой системы

При атеросклерозе чаще всего поражаются следующие артерии (приведены в порядке убывания частоты):

• брюшная аорта;

• коронарные артерии;

• подколенная и бедренная артерии;

• грудная аорта;

• внутренняя сонная артерия;

• мозговые артерии (особенно виллизиев круг).

Атеросклероз служит наиболее частой причиной следующих патологических состояний:

• острый инфаркт миокарда (в 95 % случаев);

• острое нарушение мозгового кровообращения (инфаркт мозга);

• окклюзия артерий брыжейки;

• гангрена нижних конечностей;

• разрыв аневризм.

В первых четырех пунктах указаны состояния, при которых атеросклероз является причиной локального утолщения стенки сосудов, в результате чего уменьшается их просвет и, как следствие, проходимость, что ведет к развитию ишемии. Другой механизм ишемии связан с тем, что атеросклероз нередко инициирует образование тромбов.

Загрузка…