Бронхиальная астма у детей достижение контроля и предотвращение обострений

Определение понятия
и степени тяжести обострения астмы
Согласно определению GINA [1], обострение БА (острая БА) представляет собой эпизоды выраженных проявлений БА: нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, заложенности в груди или какой-либо комбинации перечисленных симптомов. Могут развиваться дыхательный дистресс и острая дыхательная недостаточность. Для обострения БА характерно снижение объемной скорости потока выдыхаемого воздуха, которое можно определить, исследуя функцию легких по снижению пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1). В совместном документе Европейского респираторного сообщества (ERS) и Американского торакального сообщества (ATS) [2], посвященном определению контроля и обострений БА в клинических исследованиях и реальной клинической практике, предлагается выделять тяжелое и среднетяжелое обострения БА.
Тяжелое обострение определяют как событие, требующее немедленных действий от врача в отношении пациента, для того чтобы предотвратить развитие острой дыхательной недостаточности и смерть. Тяжелое обострение подразумевает применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) (пероральных или парентеральных форм), или увеличение поддерживающей дозы ГКС по крайней мере в течение 3 дней, и/или госпитализацию, или обращение за неотложной помощью для назначения системных ГКС.
Среднетяжелое обострение БА определяют как событие, причиняющее беспокойство пациенту и требующее изменения терапии, но не являющееся тяжелым. При среднетяжелом обострении отмечаются нарастание симптомов, в т.ч. ночных, снижение функции легких, увеличение потребности в короткодействующих β2-агонистах. Эти изменения должны продолжаться по крайней мере 2 дня или более, но не быть настолько выраженными, чтобы требовать назначения системных ГКС и/или госпитализации.
Понятие «легкое обострение» не рекомендуется использовать, т.к. его трудно отделить от состояния временной потери контроля БА, являющегося обычным отражением вариабельности течения БА. Надо сказать, что эти рекомендации относятся прежде всего к клиническим исследованиям. В обычной клинической практике тяжесть обострения определяют по степени выраженности симптомов (одышка), данным физикального обследования (частота дыхания (ЧД), пульс, аускультативная картина, наличие парадоксального пульса), результатам измерения ПСВ, напряжения кислорода в артериальной крови (РаО2) и/или напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаСО2), степени насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, сатурации кислорода (SрO2) (табл. 1). Ниже приведены критерии тяжелого и угрожающего жизни обострений БА, согласно Британскому соглашению по лечению БА [3].
Критерии тяжелого обострения БА:
• ПСВ 33–50% от лучшего или должного;
• ЧД ≥25/мин.;
• ЧСС (частота сердечных сокращений) ≥110/мин.;
• прерывистая речь.
Критерии жизнеугрожающего обострения у пациента с тяжелой БА:
• ПСВ <33% от лучшего или должного;
• SpO2 <92%;
• PaO2 <8 kPa;
• норма PaCO2 (4,6–6,0 kPa);
• «немое» легкое;
• цианоз;
• слабость дыхательной мускулатуры;
• аритмия;
• истощение, нарушенное сознание.
Скорость развития обострения БА может значительно варьировать у разных пациентов – от нескольких минут или часов до 2 нед., равно как и время разрешения обострения – от 5 до 14 дней. Обострения БА могут развиться у любого пациента, независимо от тяжести заболевания, но они считаются частым клиническим проявлением у пациентов с трудно контролируемой БА. В ходе исследовательской программы по изучению тяжелой БА в США было показано, что у больных тяжелой БА значимо чаще развиваются обострения, требующие госпитализации, в т.ч. в блок интенсивной терапии, а также назначения механической вентиляции легких, по сравнению с больными легкой и среднетяжелой БА (рис. 1) [4]. Ежегодная частота тяжелых обострений БА у больных с легкой, средней и тяжелой степенями БА составила 5, 13, 54%, а обострений, близких к фатальным, – 4, 6, 23% соответственно [4]. Вместе с тем из общего числа госпитализаций по поводу обострения БА 30–40% приходится на долю пациентов с легкой формой заболевания [5].
Среди причин обострений БА первое место занимают респираторные вирусные инфекции. Как известно, 85% обострений БА у детей и 60% у взрослых вызывается респираторными вирусами, преимущественно риновирусами [6, 7]. Кроме того, воздействие аллергена, особенно массивный контакт, также провоцирует обострение БА, а комбинация этих двух триггеров увеличивает риск развития обострения в несколько раз (ОШ 8,4; 95% CI, 2,1–32,8) [8].
Лечение обострения БА у взрослых
Больным с высоким риском развития тяжелых, фатальных обострений БА следует при начальных признаках развивающегося обострения немедленно обращаться за медицинской помощью. К этой группе относятся следующие больные:
– имеющие в анамнезе угрожающие жизни обострения БА, потребовавшие интубации и искусственной вентиляции легких;
– госпитализированные или обращавшиеся за неотложной помощью по поводу обострения БА в течение последнего года;
– постоянно получающие или недавно отменившие пероральные ГКС;
– не получающие ингаляционные ГКС (ИГКС);
– с высокой потребностью в короткодействующих β–агонистах (КДБА) (>1 ингалятора/мес.);
– с психическими заболеваниями или психосоциальными проблемами (употребление седативных и наркотических препаратов);
– с низкой приверженностью к лечению и не выполняющие назначения врача;
– курящие;
– с сенсибилизацией к Alternaria spp.
Степень тяжести обострения определяет стратегию и объем терапии. Пациенты с легкими и средней тяжести обострениями могут лечиться в амбулаторных условиях. Пациентов с тяжелыми обострениями следует лечить в стационаре в режиме интенсивной терапии. В таблице 2 представлены основные терапевтические возможности и лекарственные препараты для лечения обострений БА, согласно рекомендациям GINA и Британского торакального сообщества [1, 3].
Высокие дозы ингаляционных β2-агонистов являются первой линией терапии обострения БА и должны быть назначены как можно раньше! (Уровень доказательств А.)
При обострении БА в каждом случае требуются пересмотр базисной противоастматической терапии пациента и анализ причин развившегося обострения.
Показания для направления пациента в отделение реанимации и неотложной терапии:
1) необходимость вентиляционной поддержки;
2) при тяжелом или жизнеугрожающем обострении и отсутствии ответа на проводимую терапию, проявляющихся:
     – ухудшением ПСВ;
     – персистенцией или усугублением гипоксии;
     – гиперкапнией;
     –  исследованием газов крови, показывающим ↑pH или ↓Н+;
     – истощением, слабым дыханием;
     –  сонливостью, спутанностью сознания, измененным сознанием;
     – остановкой дыхания.
Терапия высокими дозами ИГКС, применяемыми с помощью небулайзера, в частности будесонидом 2 или 4 мг/сут за 4 приема, оказывалась столь же эффективной, как и терапия пероральными ГКС (преднизолон 40 мг/сут) [9]. Эта стратегия лечения обострения изучалась преимущественно у детей, однако и в исследовании у взрослых также продемонстрировала эффективность в отношении купирования обострений астмы различной степени тяжести [10]. Применение суспензии будесонида (2 мг 2 р./сут) через небулайзер в течение 5 дней сравнивалось с традиционной терапией обострения астмы преднизолоном 15 мг 2 р./сут у взрослых пациентов. Как показали результаты, обе стратегии лечения обострения БА оказались эффективными в отношении купирования симптомов обострения и восстановления функции легких [11]. Однако, безусловно, требуются дополнительные многоцентровые исследования для подтверждения эффективности стратегии применения высоких доз ИГКС в терапии обострений БА.
Профилактика обострений БА
Целями терапии БА являются достижение и поддержание контроля заболевания, определяемого минимальными (не более 2 случаев в неделю) дневными симптомами и потребностью в препаратах для их облегчения, отсутствием ночных симптомов и ограничения активности пациента, а также нормальной функцией легких. К числу важных составляющих общего контроля БА относятся снижение риска развития обострений, предотвращение снижения функции легких и развития нежелательных побочных эффектов лекарств (рис. 2) [12].
ИГКС – наиболее эффективная группа фармакологических препаратов в отношении достижения контроля и предотвращения обострений БА как у детей, так и у взрослых. Они особенно эффективны при эозинофильном воспалении, и титрация дозы ИГКС в соответствии с уровнем эозинофилов в индуцированной мокроте приводит к стабильному контролю и снижению числа обострений БА по сравнению с традиционной стратегией, основанной на мониторинге симптомов и функции легких [13]. Однако монотерапия ИГКС не у всех пациентов оказывается эффективной в отношении достижения контроля БА, т.к. в обычной клинической практике существует множество причин сниженного ответа на ИГКС (табл. 3).
Как видно из таблицы 3, в большинстве случаев оптимизировать ответ на ИГКС помогают длительно действующие β2-агонисты (ДДБА). ИГКС и ДДБА проявляют комплементарный эффект. ИГКС повышают экспрессию гена β2-адренорецептора, тем самым активируя синтез этих рецепторов и увеличивая их экспрессию на клеточной мембране, кроме того, ИГКС препятствуют десенситизации β2-адренорецепторов. Одновременно ДДБА активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Клиническая эффективность комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА проявляется в достижении контроля у большего числа больных и значимом уменьшении количества тяжелых обострений БА, что впервые было отмечено в исследовании FACET. В нем было показано, что добавление формотерола как к низкой, так и к высокой дозе будесонида приводит к существенному уменьшению числа обострений БА у пациента в год (рис. 3) [14].
Этот эффект был продемонстрирован в многочисленных исследованиях, в которых изучались различные комбинации ИГКС и ДДБА [15–17]. Cинергизм действия ИГКС и ДДБА проявляется в отношении уменьшения эозинофильного воспаления, предотвращения бронхоспазма и торможения ремоделирования бронхиальной стенки, что в конечном итоге приводит к эффективному контролю БА и снижению риска развития обострений.
Для комбинированного препарата БУД/ФОР (Симбикорт®) применяется стратегия лечения единым ингалятором, суть которой заключается в применении препарата как для длительного контроля в качестве базисной терапии, так и для купирования возникающих симптомов БА, что возможно благодаря быстрому наступлению бронхолитического эффекта формотерола (в течение 1–3 мин.). Кроме того, формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием в отличие от сальметерола. Обоснованием стратегии единого ингалятора, помимо эффектов формотерола, является и дополнительный противовоспалительный эффект ИГКС, ингалируемого одновременно с формотеролом для купирования симптомов, что, как ожидалось, проявляется в дополнительном клиническом эффекте – снижении частоты развития обострений БА.
Эта стратегия изучалась в нескольких обширных сравнительных рандомизированных клинических исследованиях, которые продемонстрировали, что применение БУД/ФОР в режиме единого ингалятора снижает частоту тяжелых обострений БА, требующих госпитализации и назначения системных ГКС, уменьшает симптомы астмы и улучшает функцию легких при сравнении с терапией 4–кратной дозой будесонида или применением БУД/ФОР для поддерживающей терапии и КДБА для купирования симптомов [18–20]. Этот эффект наблюдался у пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА, не контролируемой средними дозами ИГКС или их комбинацией с ДДБА, имеющих к тому же в анамнезе тяжелые обострения БА.
В настоящее время не до конца понятен механизм профилактического действия стратегии единого ингалятора в отношении обострений БА. По-видимому, увеличение дозы ИГКС одновременно с дополнительными ингаляциями ДДБА в период появления первых признаков обострения БА (нарастание симптомов БА продолжается обычно 5–7 дней) может предотвратить дальнейшее развитие обострения при условии, что пациент ощущает и адекватно оценивает эти симптомы. Ретроспективный анализ 5 больших рандомизированных клинических исследований (>12 тыс. пациентов) сравнительной эффективности БУД/ФОР, применяемого в режиме единого ингалятора, и различных режимов традиционной терапии показал преимущества данной стратегии на всех ступенях терапии (по GINA) в отношении снижения числа тяжелых обострений БА (рис. 4) [21].
Выше уже упоминалось, что самой частой причиной обострений БА у взрослых и детей являются вирусные респираторные инфекции, нередко приводящие к потере контроля и развитию обострения даже у пациентов с хорошо контролируемой астмой. Снижение риска их развития было показано на фоне терапии ИГКС/ДДБА по сравнению с монотерпией ИГКС [22], что еще раз свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте комбинированных препаратов. Вариабельное течение БА зачастую требует быстрого реагирования на появление симптомов начинающегося обострения заболевания, и в этом отношении применение ИГКС «по требованию» (при появлении симптомов) после или одновременно с КДБА или ДДБА (формотерол) является перспективной стратегией [21, 23–25].
В обширном ретроспективном аналитическом исследовании изучали связь респираторных инфекций (простудных заболеваний) и тяжелых обострений БА у 12 507 больных, участвовавших в 5 крупных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, в ходе которых оценивалась стратегия применения БУД/ФОР в режиме единого ингалятора в сравнении с другими режимами терапии (ИГКС/ДДБА в фиксированных тех же или более высоких дозах + КДБА или формотерол по потребности) [26]. Тяжелыми обострениями БА считались обострения, потребовавшие назначения системных ГКС на 3 и более дней и/или госпитализации, или обращения за неотложной помощью. Обострением БА, связанным с острой респираторной инфекцией (ОРИ), считалось обострение, развившееся в течение 14 дней с момента начала простудного заболевания.
Как и ожидалось, результаты анализа показали, что частота ОРИ не различалась между пациентами, получавшими разные режимы противоастматической терапии ИГКС/ДДБА (20–22% больных за год наблюдения). Увеличение частоты ОРИ отмечалось в осенне-зимний период, средняя продолжительность ОРИ составляла 7 дней. Частота тяжелых обострений БА была значимо ниже среди пациентов, получавших БУД/ФОР в режиме единого ингалятора, по сравнению с другими стратегиями + КДБА (9–13 и 12–22% соответственно). В период ОРИ также было отмечено преимущество БУД/ФОР в режиме единого ингалятора в отношении снижения риска обострений БА на 36% перед режимом поддерживающей терапии фиксированными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА по потребности (рис. 5). Максимальная разница в частоте тяжелых обострений БА, связанных с ОРИ, была выявлена между режимами единого ингалятора БУД/ФОР (снижение обострений на 52%) и эквивалентными фиксированными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА по потребности, что может указывать на значимость своевременного увеличения противовоспалительной противоастматической терапии с помощью дополнительных доз ИГКС в сочетании с ДДБА в отношении профилактики развития обострения БА.
Заключение
Обострения БА могут развиться у любых пациентов, независимо от тяжести заболевания, но чаще от них страдают больные тяжелой или трудной для контроля астмой. Предотвращение обострений БА является важным компонентом полноценного и стабильного контроля заболевания. ИГКС – наиболее эффективная группа фармакологических препаратов в отношении достижения контроля и предотвращения обострений БА как у детей, так и у взрослых. Комбинация ИГКС и ДДБА проявляет большую эффективность при регулярном применении у больных с симптомами астмы, не контролируемыми монотерапией ИГКС. Применение БУД/ФОР в режиме единого ингалятора оказалось эффективной стратегией в отношении снижения частоты тяжелых обострений БА, в т.ч. в результате ОРИ.

Литература
1. GINA, www.ginasthmaorg.org.
2. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. Р. 59–99.
3. British Guideline on the Management of Asthma. A national clinical guideline. www.brit-thoracic.org.uk.
4. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program // J Allergy Clin Immunol. 20