B12 дефицитная анемия клинические синдромы
B12-дефицитная анемия — патологическое состояние, обусловленное нарушением кроветворения из-за недостатка в организме витамина B12 (цианокобаламина). Синонимы: пернициозная анемия, мегалобластная анемия, болезнь Аддисона–Бирмера.
Впервые B12-дефицитная анемия была описана Addison в 1849 г., а в 1872 г. Biermer назвал ее «прогрессирующей пернициозной анемией». Дефицит витамина B12 в организме может носить либо приобретенный, либо наследственный характер, т. е. быть генетически обусловленным.
Этиология и патогенез
Дефицит витамина B12 возникает при:
- нарушении питания (вегетарианство, хронический алкоголизм, несбалансированные диеты);
- недостаточном всасывании (отсутствие внутреннего фактора, патология тонкого кишечника, конкурентное использование при гельминтозах — инвазии лентеца широкого);
- неадекватной утилизации (заболевания печени, почек, злокачественных опухоли, аномалии транспортного белка).
Витамин B12 не синтезируется в организме человека и поступает только с продуктами питания. Больше всего его содержится в мясе, печени, молоке, сыре, яйцах, бобовых растениях. В норме уровень витамина в крови колеблется в пределах 200 — 750 пг/мл, что составляет около 0,1% общего содержания его в организме, в основном, в печени. Выделение витамина происходит с желчью и в меньшей степени с мочой.
Запасы витамина B12 в организме взрослого человека достаточно велики (составляют 2–5 мг) и преимущественно находятся в печени. Для развития дефицита цианокобаламина (вследствие нарушения всасывания либо недостаточного поступления его с пищей) требуется продолжительное время – от 6 мес до 3—6 лет.
Чистый витамин B12 не способен всасываться в кишечнике. Для его всасывания необходимо наличие внутреннего фактора (фактор Касла) — секрета, выделяемого париетальными клетками желудка. Внутренний фактор является термолабильным, щелочеустойчивым гликопротеином. В присутствии витамина B12 (внешний фактор) две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер, который обеспечивает транспорт витамина B12 через слизистую кишечника. Перенос всосавшегося витамина B12 кровью в костный мозг для участия в кроветворении осуществляется с помощью специфических транспортных белков – транскобаламинов I, II и III.
Витамин B12 состоит из двух коферментов – метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина. Дефицит первого кофермента обусловливает нарушение синтеза ДНК, вследствие чего нарушается деление и созревание клеток красного ряда и происходит их избыточный рост без утраты ядра. Большие клетки, содержащие ядра, называют мегалобластами. Они не созревают до мегалоцитов (гигантские эритроциты без ядер) и легко гемолизируются, еще находясь в костном мозге. Дефицит витамина B12 вызывает нарушение роста клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда, но это не так заметно сказывается на их морфологии и количестве клеток, как нарушения эритропоэза.
При недостатке второго кофермента нарушается обмен жирных кислот, вследствие чего в организме происходит накопление токсичных продуктов – пропионовой и метилмалоновой кислоты: развивается поражение заднебоковых канатиков спинного мозга – фуникулярный миелоз.
Наряду с нарушением поступления витамина B12, имеет место и аутоиммунный механизм развития анемии. У большинства больных в сыворотке крови обнаруживают антитела к париетальным клеткам желудка. Более чем в 50% случаев обнаруживаются антитела против внутреннего фактора.
В патогенезе витамин-B12-дефицитной анемии основное значение имеет недостаток внутреннего фактора, развивающийся при атрофии клеток слизистой оболочки желудка, секретирующих этот фактор, и приводящий к классической перницитозной анемии Аддисона — Бирмера.
Таким образом, нехватка в организме витамина B12 приводит к нарушению кроветворения, появлению в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговому разрушению эритрокариоцитов, снижению количества эритроцитов и гемоглобина, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении, а также к изменениям в ряде органов и систем (ЖКТ, ЦНС). Особенно чувствительны к дефициту этого витамина костный мозг и ткани нервной системы.
Основные причины развития витамин-В12-дефицитной анемии | |
| Нарушения всасывания витамина В12 |
|
| Приобретенные формы дефицита витамина В12 |
|
| Наследственные формы дефицита витамина В12 |
|
| Повышенный расход витамина |
|
| Уменьшенное потребление витамина |
|
Симптомы
Клиническая картина складывается из следующих синдромов:
- циркуляторно-гипоксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного голодания тканей);
- гастроэнтерологического (симптомы поражения ЖКТ);
- неврологического (симптомы поражения ЦНС);
- гематологического (анемия гиперхромного типа).
Кроме этих синдромов, клиническую картину также определяет заболевание, на основе которого развилась витамин-B12-дефицитная анемия.
Клиническая картина анемии развивается постепенно по мере истощения запасов витамина B12 в печени. У больных могут возникать симптомы, обусловленные циркуляторно-гипоксическим синдромом (слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, боли в области сердца, сердцебиение). Кожные покровы приобретают лимонно-желтый оттенок, иногда появляется пятнистая коричневая пигментация, снижается масса тела, наблюдается субфебрильная температура.
У большей части больных выявляется глоссит, сопровождающийся жжением и болями в языке. Сосочки атрофируются, язык становится гладким, блестящим («лакированный» язык). Иногда поражаются слизистые оболочки щек и пищевода. У большинства больных развивается атрофия слизистой оболочки желудка с секреторной недостаточностью. Возможно развитие диареи, вероятно, связанной с ахлоргидрией. Печень и селезенка обычно незначительно увеличены.
У всех больных имеются клинические признаки синдрома анемии (одышка, сердцебиение, экстрасистолия, шум в ушах, головокружение, нарастающая слабость и др.).
При B12-дефицитной анемии развивается поражение белого вещества задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), церебральные нарушения и дегенерация периферических нервов. Больные жалуются на покалывания в кончиках пальцев и нарушения чувствительности к холоду. При прогрессировании анемии появляется атаксия, нарушается походка, нарастает общая слабость, развивается гиперрефлексия.
Течение болезни
Возможно резкое обострение заболевания. В таких случаях развивается коматозное состояние: потеря сознания, снижение температуры тела и АД, одышка, рвота, арефлексия и непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматозного состояния и снижением концентрации гемоглобина нет четкой зависимости (у больных с его резко сниженным содержанием кома отсутствует). Главную роль в патогенезе комы играют быстрый темп и степень снижения гемоглобина, а также резкая ишемия и гипоксия ЦНС.
Диагностика
В диагностике выделяют два этапа:
- доказательство дефицита витамина B12 в качестве причины анемии;
- установление причин дефицита витамина B12.
При лабораторном исследовании в крови определяют макроцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз, базофильную зернистость эритроцитов. Эритроциты большие, часто имеют овальную форму, во многих обнаруживаются ядра (тельца Жолли, кольца Кебота).
Анемия чаще гиперхромная, цветовой показатель может повышаться до 1,3. В сыворотке крови уменьшается количество витамина B12 менее 150 пг/мл. Содержание железа сыворотки бывает обычно нормальным или немного повышенным, наблюдается умеренная гипербилирубинемия за счет костно-мозгового гемолиза эритрокариоцитов.
При мегалобластном эритропоэзе нарушается созревание всех клеточных элементов костного мозга. Как правило, возникает лейкопения и тромбоцитопения. Характерно появление в крови гиперсегментированных нейтрофилов.
Для количественного определения всасывания витамина B12 проводят тест Шиллинга и исследуют кишечник. Для диагностики макроцитарных анемий исключительное значение имеет диагностика пунктата костного мозга.
Для установления причины анемии следует проводить рентгенологическое, эндоскопическое (опухоль желудка, дивертикулез тонкой кишки), гельминтологическое исследование (инвазия широким лентецом), функциональное исследование печени с биопсией (хронический гепатит, цирроз) и определение нейтрального жира в кишечнике (спру).
Диагностические критерии:
- снижение содержания эритроцитов (менее 3,0×1012/л);
- повышение цветового показателя (более 1,1);
- повышение содержания гемоглобина в эритроцитах (более 34 пг);
- увеличение среднего объема эритроцита (более 120 мкм3);
- сдвиг эритроцитометрической кривой вправо (увеличение количества макроцитов, присутствие мегалоцитов – эритроцитов диаметром более 12 мкм);
- обнаружение в мазках пунктата костного мозга элементов мегалобластного кроветворения;
- повышение содержания сывороточного железа более 30,4 мкмоль/л;
- снижение радиоактивности мочи после приема витамина B12, меченного радиоактивным кобальтом
B12-дефицитную анемию следует дифференцировать от фолиеводефицитной анемии. При дефиците фолиевой кислоты обнаруживают макроцитарную гиперхромную анемию, а в костном мозге – мегалобласты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты регистрируют значительно реже. В отличие от витамин-B12-дефицитной анемии, при фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в крови и эритроцитах снижено. Кроме того, при воздействии на препарат костного мозга ализарином красным окрашиваются только мегалобласты, связанные с дефицитом витамина B12, и не окрашиваются мегалобласты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.
Формулировка развернутого клинического диагноза должна учитывать:
- этиологию B12-дефицитной анемии (отдельно следует выделять анемию, вызванную болезнью Аддисона-Бирмера);
- стадию процесса (рецидив или ремиссия);
- выраженность отдельных синдромов (как правило, при неврологических расстройствах, обусловленных фуникулярным миелозом).
Лечение
Лечение следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и существования неврологических нарушений.
Больному показана сбалансированная диета с достаточным содержанием белка и витаминов, а также полное запрещение употребления алкоголя – это непременное условие лечения данной анемии. При глистной инвазии следует провести дегельминтизацию (для изгнания широкого лентеца по определенной схеме назначают никлозамид или папоротника мужского корневища).
При органических заболеваниях кишечника и поносе следует применять ферментные препараты (панкреатин, гемицеллюлаза + желчи компоненты + панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом). Для нормализации кишечной микрофлоры назначают прием ферментных препаратов (панкреатин, гемицеллюлаза + желчи компоненты + панкреатин), а также осуществляют подбор диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии.
Патогенетическое лечение B12-дефицитной анемии заключается в ликвидации дефицита витамина B12, нормализации показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину (внутреннему фактору) или комплексу гастромукопротеин + витамин B12 (применение глюкокортикоидов).
Ликвидацию дефицита витамина B12 осуществляют с помощью парентерального введения витаминного препарата. Имеют значение два препарата витамина B12 — цианкобаламин и оксикобаламин. Назначают цианкобаламин (по 400–500 мкг внутримышечно 1 раз в день ежедневно), оксикобаламин (по 1 мг/сут через день) в течение 4–6 недель до нормализации картины крови.
Критерии нормализации картины крови: резкое увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз) и трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое. Развитие ретикулоцитарного криза на 5–6-й день лечения – ранний критерий его эффективности. В процессе лечения цианокобаламином количество эритроцитов увеличивается быстрее, чем содержание гемоглобина, поэтому цветовой показатель обычно снижается.
После нормализации костномозгового кроветворения и состава крови (обычно – через 1,5–2 мес) препарат вводят 1 раз в неделю в течение 2–3 мес, а затем – 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса) в течение полугода. В дальнейшем больных ставят на диспансерный учет и с профилактической целью вводят им цианокобаламин (1–2 раза в год короткими курсами по 5–6 инъекций или ежемесячно по 200–500 мкг пожизненно).
При фуникулярном миелозе назначают большие дозы витамина B12 (1000 мкг ежедневно) в сочетании с коферментом витамина B12 кобамидом (500 мкг 1 раз в день внутримышечно). Эта доза вводится в течение 10 дней, а затем 1–3 раза в неделю до исчезновения проявлений миелоза.
Гемотрансфузии (переливание эритроцитарной массы) проводится только по жизненным показаниям: кома при B12-дефицитной анемии; падение уровня гемоглобина менее 50–40 г/л; развитие анемической энцефалопатии, сердечной недостаточности. Рекомендовано введение эритроцитарной массы в дозе 250–300 мл (5–6 трансфузий).
Преднизолон (по 20–30 мг/сут) назначают при заболевании аутоиммунной этиологии.
Прогноз
Прогноз благоприятный. При своевременном и полноценном лечении больные живут длительное время.
Профилактика
Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих ранее перечисленные этиологические факторы, следует периодически исследовать кровь для своевременного обнаружения анемии.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ наверх
При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В12 нарушается продукция эритроидных клеток в костном мозге, происходит их преждевременное разрушение (неэффективный эритропоэз) и сокращение продолжительности жизни аномальных эритроцитов в крови. Минимальная дневная потребность в витамине В12, основным источником которого является мясо и молоко, составляет ≤5 мкг (в среднем 2,4 мкг). Запасов витамина В12 после прекращения его поступления в организм хватает на 4 года. Витамин В12 всасывается в дистальном отделе тонкой кишки после связывания с внутренним фактором (ВФ), который синтезируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В крови связывается с белками — гаптокорином и транскобаламинами и транспортируется в органы и ткани. Дефицит В12 приводит к нарушению синтеза пуриновых оснований, необходимых для построения ДНК, проявляется нарушениями со стороны тканей с высокой пролиферативной активностью клеток (напр., слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта), и со стороны нервной системы (нарушение метаболизма миелина и дегенерация нервных волокон).
Причины тяжелого дефицита витамина В12:
1) нарушения всасывания (из-за неправильного строения внутреннего фактора Кастла или рецептора для поглощения комплекса IF-B12 в подвздошной кишке): анемия Аддисона-Бирмера, состояние после гастрэктомии, бариатрических операций, состояние после резекции подвздошной кишки, врожденный дефицит внутреннего фактора Кастла, гастрит, вызванный H. pylori, болезнь Крона, синдром Золлингера-Эллисона, синдром усиленного бактериального роста;
2) врожденные нарушения обмена веществ, включая дефицит транскобаламина;
3) оксид азота, используемый в анестезиологии.
Причины незначительного или умеренного дефицита витамина В12:
1) умеренные и незначительные нарушения всасывания (снижение доступности витамина B12, содержащегося в пище): умеренный неиммунологический хронический атрофический гастрит, метформин, препараты, ингибирующие секрецию соляной кислоты, хронический панкреатит, врожденные селективные нарушения всасывания;
2) веганизм или вегетарианство, недоедание;
3) алкоголизм.
Наиболее частая причина — это болезнь Аддисона-Бирмера (син. пернициозная анемия), обусловленная наличием аутоантител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка и к внутреннему фактору Кастла →разд. 4.6.3. Медиана заболеваемости — возраст ≈70–80 лет.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
1. Общие симптомы:
анемии →разд. 15.1 появляются на поздней стадии заболевания.
2. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта:
у ≈50 % пациентов, потеря вкуса и похудение, жжение языка, увеличенном в размере, со сглаженными сосочками, темно-красного цвета; тошнота, запоры или поносы.
3. Симптомы со стороны нервной системы:
парестезии рук и ног (как правило, первым симптомом является покалывание в кончиках пальцев ног), ощущение «прохождения тока» вдоль позвоночника при наклоне головы вперед (симптом Лермитта — возникает редко), онемение конечностей, нарушение походки, расстройства мочеиспускания, вегетативные нарушения (ортостатическая гипотония, импотенция). Наиболее ранним признаком дегенерации заднебоковых волокон спинного мозга, как правило, является потеря ощущения локализации второго пальца стопы и ощущения вибрации. При тяжелой длительной недостаточности витамина В12 наблюдается нарушение сухожильных и экстрапирамидных рефлексов (усиление или ослабление), снижение мышечного тонуса, нарушения зрения (атрофия зрительного нерва) или слуха. Психические расстройства включают нарушение когнитивных функций, депрессию, манию, переменное настроение, бред; у пожилых людей ведущим симптомом может быть слабоумие. При отсутствии лечения тяжелый дефицит витамина B12 приводит к необратимым неврологическим расстройствам. Тяжесть неврологических симптомов не коррелирует с выраженностью анемии.
4. Изменения кожи:
незначительная желтушность кожи (лимонного оттенка), преждевременно поседевшие волосы, у некоторых больных приобретенное витилиго, реже — петехиальные геморрагические высыпания.
ДИАГНОСТИКА наверхнаверх
Дополнительные методы исследования наверх
1. Общий анализ периферической крови:
макроцитоз эритроцитов (MCV обычно >100 фл) и нормохромия (MCH 27–31 пг), предшествует появлению анемии, выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, наличие мегалоцитов (большие овальные клетки), снижение количества ретикулоцитов, лейкопения с нейтропенией, гиперсегментация нейтрофилов (1 % гранулоцитов с 6 и более сегментами или 5 % клеток с 5 и более сегментами — ранний признак дефицита В12), умеренная тромбоцитопения, иногда появляются большие тромбоциты. наверх
2. Биохимические и иммунологические исследования: снижение уровня витамина В12 в плазме (большой процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов), повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке или плазме и/или метилмалоновой кислоты (MMК) в сыворотке (>400 нмоль/л), признаки умеренного гемолиза (повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, снижение уровня гаптоглобина, незначительное повышение уровня несвязанного билирубина, повышение содержания сывороточного железа), наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка и к ВФ Кастла (при болезни Аддисона-Бирмера).
3. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: костный мозг гиперклеточный с аномальным мегалобластным эритропоэзом и признаками нарушенного эритропоэза и интрамедуллярного гемолиза, многочисленные гигантские метамиелоциты и палочкоядерные гранулоциты, гиперсегментация гранулоцитов, крупные мегакариоциты с гиперсегментированным ядром.
4. Гастроскопия: признаки атрофического гастрита (при болезни Аддисона-Бирмера).
Диагностические критерии
Диагноз устанавливается на основании клинической картины, сниженной концентрации витамина B12 и/или и повышенного уровня MMA перед началом терапии. После диагностики дефицита витамина B12, установите его причину, в первую очередь болезнь Аддисона-Бирмера, на основании наличия аутоантител. Исключите сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.
Дифференциальная диагностика
Анемии при недостаточности фолиевой кислоты и другие дизэритропоэтические анемии (сидеробластная анемия, миелодиспластический синдром [МДС]), другие состояния, протекающие с макроцитозом эритроцитов (алкоголизм, цирроз печени; лекарственные препараты, нарушающие синтез пуринов [метотрексат, меркаптопурин, циклофосфамид, азидотимидин, триметоприм], гипотиреоз).
ЛЕЧЕНИЕ
1.
Назначьте витамин B12 (цианокобаламин) 1 мг в/м или глубоко п/к ежедневно в течение 7–14 дней, затем раз в неделю до ликвидации анемии (4–8 нед.). Поддерживающая терапия (особенно у пациентов с неврологической симптоматикой): 1 мг в/м ежемесячно в течение всей жизни. Пероральное применение витамина B12 в высоких дозах (1–2 мг/сут.) является столь же эффективным, как парентеральное введение. У больных с тяжелым дефицитом в начале лечения может возникнуть гипокалиемия в связи с использованием калия для производства новых клеток. наверх
2. Через 4–5 дней после назначения цианкобаламина следует провести исследование количества ретикулоцитов, значительное повышение которых (ретикулоцитарный криз!) свидетельствует об адекватности назначения цианкобаламина и трансформации мегалобластического кроветворения в нормобластическое. При отсутствии ретикулоцитарного криза следует пересмотреть диагноз В12-дефицитной анемии.
3. В случае тяжелой анемии с симптомами со стороны системы кровообращения (сердечная недостаточность, усиление приступов стенокардии) показана трансфузия эритроцитарной массы.
ПРОГНОЗ наверхнаверх
Лечение приводит к ликвидации анемии и связанных с ней гематологических нарушений. Увеличение количества ретикулоцитов и снижение MCV наблюдается после 4–5 дней лечения. Увеличение уровня Hb, количества эритроцитов и Ht наступает через 7 дней, а нормализация этих показателей — через ≈2 мес. Симптоматика периферической нейропатии может частично уменьшаться (обычно в течение 6 мес.), повреждения спинного мозга необратимы. Болезнь Аддисона-Бирмера связана с повышенным в 2–3 раза риском аденокарциномы желудка. Дефицит витамина B12 (или фолиевой кислоты) может привести к гипергомоцистеинемии, которая способствует развитию атеросклероза и тромбоза.наверх
ПРОФИЛАКТИКА
С целью раннего выявления дефицита витамина В12 следует наблюдать больных после гастрэктомии или бариатрических операций, а также лиц, соблюдающих строгую вегетарианскую или веганскую диету (особенно, во время беременности и вскармливания грудью) и рассмотреть вопрос о профилактическом применении цианкобаламина парентерально или п/о. наверх
