Аутоиммунные гемолитические анемии литература

клеток красного кровяного ростка в большем или меньшем количестве встречаются, а в тяжелых случаях резко преобладают мегалобласты. Нарушен не только эритропоэз, но и лейкопоэз. Мегакариоциты также больших размеров, с многопластовым ядром: отшнуровка тромбоцитов нарушена.

Течение и осложнения. В нелеченых случаях заболевание прогрессирует. Средняя продолжительность жизни больных раньше, до 1926 г., т.е. до предложения Майнота и Мерфи лечить больных сырой печенью, была 2—3 года, редко больше. В терминальном периоде у многих больных развивалось коматозное состояние (coma perniciosum), протекавшее с потерей сознания, ареф-лексией, снижением артериального давления, температуры тела, рвотой, непроизвольным мочеиспусканием.

В настоящее время при правильно проводимом лечении и профилактике рецидивов случаев смерти от болезни Аддисона—Бирмера не наблюдается.

Лечение. Проводится витамином В 12. В большинстве случаев лечение начинают средними дозами витамина — по 100—300 мкг, вводя его подкожно или внутримышечно 1 раз в день. Через сутки после введения первой дозы витамина в пунктате костного мозга обнаруживаются значительные сдвиги в сторону нормализации эритропоэза: в процессе деления и дифференциации молодых форм образующиеся клетки все больше напоминают клетки соответствующих стадий нормального эритропоэза. На 2—3-й сутки эритропоэз полностью нормализуется, на 5—6-е сутки от начала лечения вновь образованные эритроциты начинают в значительном количестве поступать в кровяное русло — наблюдается ретикулоцитарный «криз». Количество ретикулоцитов в периферической крови увеличивается до 20—30%о и лишь в дальнейшем постепенно снижается. Уменьшается общая слабость, восстанавливается трудоспособность больных, в ряде случаев нормализуется желудочная секреция. Значительно медленнее и не всегда полностью ликвидируются явления фуникулярного мие-лоза. После восстановления картины крови и максимального устранения симптомов заболевания больного переводят на поддерживающую терапию малыми дозами витамина В]2 (по 100 мкг еженедельно или 2—3 раза в месяц), которую проводят на протяжении всей жизни больного; периодически нужно делать клинические анализы крови. Подобное лечение обеспечивает сохранение хорошего самочувствия больного, трудоспособности и предохраняет от рецидивов заболевания.

Этиология и патогенез. В патогенезе приобретенной аутоиммунной гемолитической анемии (anaemia haemolytica chronica) основное значение придается иммунопатологическим сдвигам, заключающимся в выработке антител к собственным эритроцитам — аутоагглютининов. Спровоцировать эту выработку антител могут некоторые острые инфекции, интоксикации, в том числе и лекарственные, особо тяжелые формы злокачественных лимфом и коллагенозов, а также другие факторы. Эти антитела относятся к фракции иммуноглобулинов и являются неполными, «слабыми», антителами: фиксируясь на поверхности эритроцитов в кровяном русле, они не вызывают агглютинации, но «блокируют» эритроциты, облегчая их оседание в депо ретикулогистиоцитарной системы (прежде всего в венозных синусах селезенки), а затем захват и разрушение макрофагами.

Иногда аутоиммунная гемолитическая анемия связана с возникновением Холодовых аутоанти-тел, которые вместе с комплементом фиксируются на эритроцитах. Их действие проявляется в периферических участках тела (кончики пальцев, уши) при переохлаждении. У некоторых больных, помимо аутоагглютининов, выявляются также аутогемолизины; в этих случаях заболевание может протекать с признаками не только вне-, но и внутрисосудистого гемолиза.

Клиническая картина. Болезнь начинается или постепенно, незаметно, или остро, с гемолитического криза. Основными являются жалобы на слабость, головокружение, утомляемость, незначительное повышение температуры тела. Все эти явления резко усиливаются в период гемолитических кризов. Кожного зуда не бывает. Кожа больных бледная, с несколько желтушным оттенком. Давление на грудину и перкуссия по ней болезненны. Палъпаторно определяется увеличенная и уплотненная селезенка, отмечается небольшое увеличение печени.

В крови снижено содержание эритроцитов и гемоглобина при нормальном цветовом показателе. Эритроциты неодинаковой формы, размеров и окраски (пойкилоцитоз, анизоцитоз, анизохромия); средний размер их несколько меньше, чем в норме (микроцитоз). В отличие от врожденной гемолитической анемии при приобретенной, как и у здоровых лиц, эритроциты в центре окрашены слабее, чем по краям, что зависит

от их формы (планоциты). Много ретикулоцитов, особенно выражен ретикулоцитоз при значительной анемизации и в период после гемолитических кризов. Осмотическая резистентность эритроцитов существенно не изменена. Сыворотка крови больных имеет желтоватую окраску — исследование крови подтверждает повышение содержания свободного билирубина, от которого и зависит ее цвет. Определяется также гипергаммаглобулинемия, повышено содержание железа сыворотки, которое высвобождается в большом количестве при гемолизе эритроцитов. Вследствие повышенного выделения билирубина желчь, полученная при дуоденальном зондировании, имеет очень темную окраску. Моча и кал больного также окрашены темнее, чем у здоровых лиц, суточное выделение стеркобилина с калом и уробилина с мочой увеличено. Пунктат костного мозга свидетельствует о более или менее значительном усилении эритропоэза.

В крови больных аутоиммунной гемолитической анемией выявляются антитела, как фиксированные на поверхности эритроцитов (блокирующие), так и находящиеся в свободном состоянии в плазме (конглютинины). Для их обнаружения применяется реакция Кумбса, которая производится в двух вариантах

— прямом и непрямом. Для выявления антител, фиксированных на поверхности эритроцитов, производится прямая реакция Кумбса, сущность которой заключается в том, что к сыворотке кролика, иммунизированного глобулинами человеческой сыворотки, добавляется суспензия отмытых в изотоническом растворе хлорида натрия эритроцитов обследуемого: при наличии на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных антител происходит агглютинация эритроцитов. Эритроциты лиц, не страдающих приобретенной гемолитической анемией, не агглютинируются. Для выявления конглютининов в начале к сыворотке больного добавляют эритроциты здорового человека, чтобы фиксировать на них антитела, затем их отмывают и проводят с ними прямую реакцию Кумбса. В данном варианте она носит название непрямой.

Течение и осложнения. В большинстве случаев течение волнообразное; обострения наступают под влиянием инфекций, приема больших доз некоторых лекарственных препаратов, например салицилатов, и других преходящих факторов. В тяжелых, длительно протекающих случаях может наступить истощение костного мозга, и анемия принимает гипорегенераторный характер. В ряде случаев подавление активности костного мозга, возможно, обусловлено также выработкой аутоантител к клеткам эритробластического ростка. Осложнением болезни является образование пигментных камней в желчном пузыре. Могут наблюдаться тромбофлебиты, тромбоз селезеночной вены.

Лечение. Проводят терапию кортикостероидами, которые подавляют выработку антиэритроцитарных аутоантител. Переливания крови производят лишь в крайних случаях, так как гемотрансфузия может резко усилить гемолиз.

Миелоапластический синдром

Миелоапластический синдром объединяет большую группу состояний, различных по этиологии и патогенезу, основные клинические проявления которых обусловлены подавлением костно-мозгового кроветворения. По происхождению различают врожденные, т. е. генетически обусловленные, и приобретенные формы миелоидной аплазии; по течению — острые и хронические. Выделяют также формы, характеризующиеся неполным угнетением регенераторной способности костного мозга, его гипоплазией и полным подавлением его функции— аплазией.

Различные клинико-гемолитические варианты миелоидной гипо- и аплазии, обусловленные преимущественно парциальным (т. е. частичным, в одном направлении) или тотальным (во всех направлениях) подавлением регенераторной способности костного мозга, в клинике выделяются под разными названиями. Наиболее яркими формами являются гипо- и апластическая анемии, при которых в первую очередь подавляется эритропоэтическая функция костного мозга, агранулоцитоз, характеризующийся подавлением гранулоцитопоэтической функции костного мозга, а также панмиелофтиз, при котором нарушена регенеративная функция костномозговой ткани во всех направлениях (т. е. более или менее равномерно нарушена продукция как эритроцитов, так и гранулоцитов и тромбоцитов).

С гипо- и апластическими состояниями костного мозга, в частности с гипопластической анемией, не следует смешивать его гипорегенераторные состояния, развивающиеся, например, при хронической постгеморрагической анемии, тяжелой гемолитической анемии и в некоторых других случаях. В отличие от гипопластических анемий при гипорегенераторных анемиях в костном мозге сохраняется довольно большое количество родоначальных клеток эритробластического ростка, не наблюдается неуклонно прогрессирующего течения болезни: при ликвидации причины, приведшей к

истощению костного мозга, его функция восстанавливается. К миелоапластическим состояниям также не относятся случаи, когда уменьшение содержания в периферической крови форменных элементов (эритроцитов, нейтрофилов, тромбоцитов) обусловлено их повышенным разрушением в селезенке, «гиперспленизмом». Такие состояния наблюдаются при значительном увеличении селезенки, например при циррозах печени, поскольку при этих состояниях активность костного мозга не снижена, а, наоборот, повышена. Не попадают в эту группу и цитопении, обусловленные метаплазией костного мозга (при злокачественных лимфомах, лейкозах) и вытеснением миелопролиферативной ткани (при миеломной болезни, множественных метастазах рака и др.).

Этиология и патогенез. Этиологические факторы миелоидной гипо- и аплазии разнообразны. В одних случаях это эндогенные причины, например гипофункция вилочковой железы, наследственная предрасположенность и др. Однако чаще всего на первом месте находятся экзогенные факторы, среди которых наибольшее значение имеют следующие: а) интоксикация химическими веществами, например отравление бензолом, тетраэтилсвинцом; б) длительный бесконтрольный прием некоторых лекарственных препаратов, например амидопирина, бутадиона, цитостатических средств (эмбихин, ТиоТЭФ, меркаптопурин), метилтиоурацила, сульфаниламидов, некоторых антибиотиков (левомицетин) или повышенная чувствительность к ним; в) инфекционно-токсические факторы (туберкулез, сепсис, сифилис); г) употребление в пищу продуктов растительного происхождения, в которых при определенных условиях могут образоваться токсичные вещества (зерно перезимовавших в поле злаков); д) действие ионизирующей радиации (радиоактивные вещества, рентгеновское излучение и др.). Считается, что действие перечисленных факторов в основном заключается в угнетении ферментов нуклеопротеидного ряда, что приводит к задержке митотического деления клеток.

В последнее время в развитии ряда форм миелоидной гипоплазии и аплазии придается значение аутоагрессивному механизму — выработке организмом антител против собственных клеток крови и костного мозга. Возможно, однако, что выработка аутоантител не является пусковым механизмом болезни, а происходит вторично, к уже измененным клеткам. В ряде случаев причины миелоидной аплазии остаются неясными.

Патологоанатомическая картина. В классических случаях обнаруживаются резкое малокровие органов, дистрофические изменения в них, а также следы множественных кровоизлияний. «Территория» красного костного мозга резко сужена за счет замещения его жировой тканью.

Клиническая картина. В зависимости от преимущественной направленности подавления функции костного мозга клиническая картина различна. Однако наиболее характерные симптомы бывают обусловлены анемизацией, геморрагическим диатезом, появлением некрозов тканей и присоединением вторичной инфекции (например, при агранулоцитозе). В процессе развития заболевания нередко отмечается определенная динамичность клинической картины: если вначале доминировал какой-либо синдром, то затем присоединяются другие синдромы и проявления болезни все более свидетельствуют о тотальном подавлении регенераторной способности костного мозга. Если заболевание начинается постепенно и незаметно, первыми обычно являются жалобы на слабость, одышку, немотивированную быструю утомляемость, снижение трудоспособности. При тромбоцитопении возможны геморрагические явления — кровотечения из носа, множественные «синяки» на коже, возникающие при малейшей травме, а иногда и спонтанно, желудочно-кишечные, маточные кровотечения и др. Как правило, наблюдается лихорадочное состояние.

При общем осмотре обращает на себя внимание бледность больных; могут быть следы подкожных кровоизлияний в виде синевато-багровых пятен, в дальнейшем приобретающих бурую, а затем желтую окраску. Кожа влажная, ее тургор нерезко снижен. При выраженной тромбоцитопении бывают положительные симптомы «щипка» и «жгута». Изменения в сердце, легких, почках и желудочно-кишечном тракте в

большинстве случаев малохарактерны, однако при возникновении геморрагического синдрома возможны кровоизлияния в различные органы и кровотечения, как внутренние, так и наружные. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены.

Картина крови отражает различную направленность и степень нарушения регенераторной способности костного мозга. При гипо- и апластической анемии в крови резко уменьшено содержание эритроцитов — до 1,0-1012/л и менее. Как правило, эритропении сопутствуют более или менее выраженные лейко- и тромбоцитопения. Резко уменьшено количество ретикулоцитов.

При агранулоцитозе наиболее выражена нейтропения: количество лейкоцитов уменьшается до 1,5*10 9—1,0-10 9 и даже до 0,2-109/л, причем в первую очередь снижается содержание гранулоцитов, которое не превышает 15—5% от общего количества лейкоцитов. За счет этого возникают относительный лимфоцитоз и моноцитоз, хотя абсолютное содержание в крови этих клеточных форм лейкоцитов обычно не изменено или незначительно уменьшено. Более молодые формы нейтрофильных лейкоцитов — палочкоядерные — в периферической крови практически отсутствуют. Не удается обнаружить и эозинофилы. Наблюдается ряд патологических изменений в ядрах и цитоплазме нейтрофилов: пикноз ядер, токсическая зернистость цитоплазмы. Анемия и тромбоцитопения в начальном периоде нерезко выражены, однако затем прогрессируют.

Наконец, в некоторых случаях анемия, лейкопения и тромбоцитопения развиваются почти параллельно, что соответствует клинической картине панмиелофтиза (panmyelophthisis — от греч.— pan — «охватывающий все», myelos — костный мозг, phthisis—истощение). При уровне тромбоцитов ниже 50,0-10 9—30,0-10 9/л крови возникает геморрагический синдром.

В начальных стадиях заболевания картина стернального пунктата существенно не изменена; может наблюдаться относительное уменьшение клеток эритробластического или миелобластического ростка. В выраженных случаях отмечается бедность стернального пунктата клеточными элементами, преобладают ретикулярные и плазматические клетки. Поскольку аплазия костномозговой ткани развивается неравномерно, в стернальный пунктат могут случайно попасть участки костного мозга с наименее выраженными изменениями, что иногда вводит в заблуждение врача относительно тяжести процесса. Более четкую и точную картину костномозгового кроветворения дает трепанобиопсия гребешка подвздошной кости, позволяющая приготовить гистологические препараты костного мозга.

Течение. Различают острые формы, в ряде случаев с молниеносным течением (описаны случаи агранулоцитоза, когда смерть больных наступала через 2 дня), подострые и хронические формы. Формы с подавлением лейкопоэза в большинстве случаев протекают быстрее, чем с преимущественным подавлением эритропоэза, что в известной степени определяется неравной продолжительностью жизни белых и красных кровяных клеток.

Прогноз крайне неблагоприятен при врожденной и генуинной формах миелоидной аплазии: заболевание прогрессирует и через определенный срок заканчивается смертью больного. При миелотоксической форме болезни, например при передозировке анальгина, бутадиона или цитостатических препаратов, если вовремя прекратить их прием и провести соответствующее лечение, нередко удается приостановить развитие заболевания и даже добиться излечения. При агранулоцитозе частой причиной смерти больных является сепсис.

Лечение. Проводится обязательно в стационарных условиях. С целью воздействия на аутоиммунный механизм развития болезни назначают кортикостероидные препараты, например преднизолон.

При значительной анемизации проводят повторные переливания крови и эритроцитной массы. Больным лейкопенией и тромбоцитопенией переливают не только кровь, но и специально приготовленные лейкоцитную и тромбоцитную массы. Для стимуляции лейкопоэза назначают натрия нуклеинат и пентоксил, анаболические стероидные