Атеросклероз в а нагорнев

По современным представлениям,
атеросклероз является общим заболеванием
человека из группы расстройств обмена
веществ и включает различные сочетания
изменений интимы артерий, проявля­ющиеся
в виде очагового отложения липидов,
сложных соединений углеводов, элементов
крови и циркулирующих в ней продуктов,
обра­зования соединительной ткани и
отложения кальция (определение ВОЗ).

Этиология.В возникновении
атеросклероза играют роль такие факторы,
как избыточное и неправильное питание,
гормо­нальные нарушения, болезни
обмена веществ, пол, наследственность,
влияние окружающей среды, физическая
активность, стресс, курение, артериальная
гипертензия и другие. Многие из этих
факторов могут быть безобидными для
одних, но для других иметь решающее
значе­ние. Определенный образ жизни
или условия окружающей среды могут эти
факторы риска нейтрализовать, а другие
– потенцировать. Подоб­ного рода
влияния могут маскировать этиологию
атеросклероза и в каждом конкретном
случае делать различные акценты в
отношении па­тогенеза. Однако нельзя
отрицать тот факт, что метаболические
факторы, особенно гиперлипидемии, играют
доминирующую роль как факторы риска и
прогрессирования заболевания.

Диабет

Избыточная
масса тела

Курение

Гипертония

Стресс

Наслед–ственность

Центральное место, которое занимают
нарушения обмена липидов в развитии
атеросклероза иллюстрирует рис.1. Роль
и значение дру­гих факторов риска
подробно охарактеризовано в учебнике
«Патологи­ческая физиология» /
Под ред. Н.Н.Зайко.

Адинамия

Гиперлипидемия

Факторы

свёртывания

Сосудистый фактор

Атеросклероз

Рис. 1. Факторы риска атеросклероза.

Патогенез.В отношении патогенеза
атеросклероза суще­ствует много
невыясненных вопросов. Трудно назвать
другое заболе­вание, в отношении
патогенеза которого было выдвинуто
такое боль­шое число гипотез, догадок
и теорий. Одной из первых теорий
атерогенеза была теория дискразии
Рокитанского (1850г.), по которой первопричиной
всех изменении является отложение
фибрина в сосудис­той стенке. В 1886 г.
появилась теория Тома, согласно которой
атеросклероз — это компенсаторно-регенеративное
явление в ответ на утрату артериями
мышечного тонуса и эластических свойств.
Эта теория частично поддерживалась
И.В.Давыдовским (1923г.), который отнес
атеросклероз к биологическим проблемам
возрастной инволюции организма.

Среди концепций развития атеросклероза
наибольшее значение имела теория
холестериновой инфильтрации, основывающаяся
на экспериментальных исследованиях
Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова (1912г.). Было
обнаружено, что скармливание больших
доз холестерина кроликам приводит к
развитию гиперхолестеринемии и массивному
отложе­нию холестерина и его эфиров
в интиме аорты. Это рассматривалось как
экспериментальный атеросклероз — модель
заболевания, прибли­жавшаяся к
атеросклерозу у человека. Однако, у
человека облигатная связь между
экзогенным холестерином, гиперхолестеринемией,
с одной стороны, и выраженностью
атеросклероза с другой, отсутст­вует.

В 50-е годы появилась инфильтрационная
теория Пейджа, согласно которой происходит
нарушение прохождения липопротеидов
через сосудистую стенку, задержка их
во внутренней оболочке с последую­щим
освобождением холестерина, при этом
уровень холестерина в крови может быть
нормальным.

На сегодня все заслуживающие внимания
теории и гипотезы отно­сительного
патогенеза атеросклероза укладываются
в рамки двух концепций. Одна из них
исходит из того, что в развитии
атеросклероза «повинны» липопротеиды
и некоторые белки (фибриноген плазмы
крови), и что, таким образом, начало
развития атеросклероза «вносится»
в артериальную стенку из крови. Другая
концепция объединяет теории и гипотезы,
в которых главное значение как первопричине
развития атеросклеротического процесса
придается изменениям артериальное
стенки, наступающим под воздействием
различных факторов.

Прежде чем перейти к изложению сущности
некоторых теория плазменной концепции,
несколько общих замечаний относительно
обмена холестерина между липопротеидами
и мембранами клеток.

Транспорт ЛП в интиму может осуществляться
как через межкле­точные каналы
эндотелиального монослоя, так и через
неповрежденные эндотелиальные клетки
в составе эндоцитозных везикул, причем
последний путь, по-видимому, является
преобладающим. В норме в эндотелиальных
клетках ЛП транспортируются в двух
типах везикул: окаймлённых и неокаймлённых
(гладких).

Окаймлённые эндоцитозные везикулы
формируются вдоль плазматической
мембраны при захвате ЛП клетками с
помощью специфических апо-В,Е-рецепторов.
Этот путь транспорта ЛП направлен на
обеспечение внутренних потребностей
клеток в холестерине и не приводит к
поступлению липопротеидных частиц в
интиму артерий.

Окаймлённые эндоцитозные везикулы,
содержащие липопротеидные частицы,
вступают в контакт и сплавляются с
лизосомами, где ЛП подвергаются
расщеплению. Освободившийся свободный
ХС использует­ся дли нужд клетки или
откладывается в виде эфиров. Этот путь
ре­гулируется по механизму обратной
связи. Если почему-то в клетку поступило
больше холестерина, чем его требуется,
клетка прекраща­ет синтез специфических
рецепторов и тогда прекращается или
замедляется поступление в нее новых
количеств ЛПНП. Кроме того, ког­да в
клетке появился избыток холестерина,
он подвергается эстерификации при
действии энзима ацил-коэнзим
А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ).
Образовавшиеся эфиры холестерина
хранятся в клетке в качестве запасного
материала. При необходимости клетка
осущест­вляет гидролиз эфиров
холестерина, а освободившийся
неэстерифицированный холестерин
используется для ее потребностей.

Вдоль плазматической мембраны
эндотелиальных клеток образу­ются и
неокаймлённые эндоцитозные везикулы,
осуществляющие нере­гулируемый
эндоцитоз ЛП.

Другим путем регуляции содержания
холестерина в клетке явля­ется удаление
его с поверхности клеточной мембраны.
Такое удале­ние «отслужившего свой
век» холестерина происходит постоянно.
Осу­ществляют его ЛПВП при их контакте
с мембраной клетки. При этом частицы
ЛПВП внутрь клетки не проникают.

Захваченный из мембраны клетки
неэстерифицированный холестерин в
составе ЛПВП в кровяном русле подвергается
эстерификации при действии специфического
энзима ЛХАТ и транспортируется в пе­чень,
где частично подвергается окислению в
желчные кислоты и вы­деляется с желчью.
В норме эти два процесса — поступление
холестерина в составе ЛПНП в клетку и
удаления его липопротеидами высо­кой
плотности из клетки – сбалансированы.
Их функционирование не сопровождается
накоплением холестерина в клетке и
плазма крови.

К твориям плазменной концепции относится
теория интактных частиц, согласно
которой, липопротеиды попадают в
артериальную стенку только там, где
имеется повреждение эндотелиального
покрова.

К числу веществ, способных увеличивать
межэндотелиальные про­межутки,
относятся адреналин, ангиотензин-II,
брадикинин, вещества, содержащиеся в
дыме сигарет. Накопление липопротеидов
и развитие в ответ на это выраженной
морфологической реакции происходит в
субэндотелиальном пространстве интимы.
При наличии же начальных атеросклеротических
изменений артериальной стенки
проникновение липопротеидов усиливается.
Обнаруживается своеобразный порочвый
круг: плазменные липопротеиды, проникая
и накапливаясь в артериальной стенке,
вызывают в ней развитие атеросклероза,
поражённая атеросклерозом стенка
«захватывает» все большие количества
плазменных липопротеидов.

Следующей теорией, относящейся к первой
группе, является аутоиммунная.

В основе аутоиммунной теории патогенеза
атеросклероза лежит следующая цепь
последовательных событий (А.Н.Климов,
В.А.Нагорнев):

• появление у плазменных липопротеидов
  (ЛПОНП и ДППП) аутоантигенных свойств;

• образование антител против указанных
  липопротеидов;

• формирование циркулирующего в крови
  иммунного комплекса ЛП–антитело при
  избытке антигена;

• фиксация комплекса на поверхности
  артериальной стенки и нарушение
  целостности эндотелиального покрова,
  способствующие про­никновению как
  самого комплекса, так и свободных
  атерогенных ЛП в интиму артерий;

• неконтролируемый захват макрофагами
  артериальной стенки иммунного комплекса
  ЛП–антитело и трансформация этих
  клеток в пенис­тые клетки;

• развитие очагового атеросклеротического
  повреждения арте­риальной стенки,
  разрушение клеток и волокон.

Известно, что некоторые модифицированные
ЛП (β-ЛПОНП, ацетилированные ЛПНП и др.)
приобретают способность захватываться
клетками макрофагального типа путем
неспецифического (нерегулируе­мого)
эндоцитоза. При этом в цитоплазме
макрофагов накапливаются большие
количества эфиров холестерина и
происходит трансформация этих клеток
в типичные пенистые клетки. По теории
J.Goldstein, M.Brown этот путь захвата клетками
ЛП, названный ими scavenger pathway (путь уборки
мусора), в отличие от другого специфического
рецепторобусловленного эндоцитоза
ведет к развитие атеросклероза.

Первичным субстратом, вызывающим
морфологические изменения, свойственные
атеросклерозу, являются атегогеннне
ЛП крови, бога­тые холестерином и
содержащие в качестве главного белка
апопротеин В.

Факторы, влияющие на проницаемость
артериальной стенки

В целом начальный этап развития
атеросклеротического процесса
определяется взаимоотношением ЛП с
артериальной стенкой. При этом развитию
атеросклероза будет способствовать, с
одной стороны, нали­чие дислипопротеидемии
атерогенного характера, с другой —
повышенная проницаемость артериальной
стенки к апо-В, содержащим ЛП (схема 2).

Факторы,
способствующие повышению в крови уровня
ЛПНП и ЛПОНП и снижению ЛПВП

Дислипопротеид-

еимия
атерогенного характера

Повышенная
проницаемость артериальной стенки к
ЛП

Атеросклероз

Тромбогенные факторы

Схема 2. Этиологические факторы
атеросклероза

Аутоантигенные
свойства у ДП появляются в результате
модифи­каций структуры ЛП в процессе
их катаболизма как в норме, так и при
патологии. Состав ЛП при дислипопротеидемиях
может претерпе­вать существенные
изменения (например, обогащение ХС или
апо-Е), а это безусловно ведет к
конформационным изменениям апопротеинов
и появлению новых антигенных свойств.
Кроме того, в кровоток мо­гут попадать
частично деградированные ЛП, подвергшиеся
воздействию протеолитических ферментов
(например, из артериальной стенки).
Известна способность ЛП, содержащих
апо-В образовывать растворимые комплексы
с гликозаминогликанами и другими
компонентами соединительнотканного
матрикса. Существенные изменения
структуры ЛП и конформации апопротеинов
вызывает перекисное окисление липидов.
Наконец, ЛП могут активно связывать
некоторые вещества экзогенно­го
происхождения (бензпирен, метаболиты
микроорганизмов и т.д.), при этом, с одной
стороны, могут происходить конформационные
из­менения апопротеинов, а с другой
— они могут служить гаптенами. Нельзя
исключить и возможность выработки
антител к попавшим в ор­ганизм
чужеродным антигенам, которые могут
давать перекрестные реакции с ЛП.

Учитывая способность ЛП подавлять
функциональную активность лимфоцитов,
можно предположить, что при развитии
дислипопротеидемии в первую очередь
подавляется функция Т-супрессоров. Это
может приводить к образованию аутоантител
самой различной специфичнос­ти, в том
числе и к ЛП.

Однако развитие сенсибилизации к апо-В
содержащим ЛП являет­ся одним из
ведущих, но не единственным этиологическим
фактором в развитии атеросклероза.
Получены убедительные доказательства,
что иммунный комплекс ЛП–антитело
является более атерогенным, чем сам ЛП.
Захват комплекса ЛП–антитело макрофагами
осуществля­ется как с помощью
нерегулируемого эндоцитоза (scavenger
pathway), так и при участииFc-рецепторов
к иммуноглобулину, которые
обнаружены у эндотелиальных клеток
артерий. Они обладают фагоцитарной
активностью и могут в условиях
гиперхолестеринемии накапливать
липидные вакуоли, трансформируясь в
клетки, напомина­ющие пенистые.

В тромболипидной теории нашла отражение
точка зрения, выска­занная более ста
лет назад Рокитанским. Он предполагал,
что атеросклеротическая бляшка состоит
из веществ, циркулирующих в крови, и в
первую очередь, из фибрина. С помощью
современных гистохимических методов
с применением специфических флюоресцирующих
сыворо­ток в любой атеросклеротической
бляшке удается обнаружить наличие
фибрина. Недаром эксперты ВОЗ отметили
это в определении понятия «атеросклероз».

При повреждении эндотелия может
происходить адгезия тромбо­цитов в
субэндотелиальном пространстве, в
частности, на поверхнос­ти коллагеновых
нитей. Освобождаемая тромбоцитами АДФ
способству­ет агрегации тромбоцитов.
Затем происходит образование тромба с
участием факторов свертывания крови.

Так как повреждение эндотелия способствует
также усиленному проникновении в
артериальную стенку ЛП, то создается
впечатление, что одновременно протекают
два процесса — образование тромба и
образование атеросклеротических
поражений, хотя первый из этих процессов
протекает значительно быстрее.
Исследователи пока не в состоянии
сказать, является ли тромбообразование
в очаге повреж­дения эндотелия
обязательным условием в развитии
атеросклеротического процесса, или же
оно является независимым, сопутствующим
явлением.

Теории плазменной концепции не могли
удовлетворить всех исследователей, так
как они не давали ответа на ряд вопросов,
например, таких как: почему атеросклерозом
поражаются только артерии и не поражаются
вены: почему артерии поражаются в первую
очередь в излюбленных местах, а не
тотально; почему наблюдаются случаи,
когда у людей атеросклероз выявляется
при небольшом содержании липидов в
крови.

Кроме того, согласно этим теориям
артериальной стенке отво­дилась
пассивная, в лучшем случае второстепенная
роль. А ведь скорость фильтрации зависит
не только от свойств фильтруемого
субстрата, но и от того, каково строение
фильтра. В этом смысле артериальная
стенка представляет собой довольно
сложную в морфо­логическом отношении
ткань со своеобразной физиологической
функ­цией и особенностями обмена.

Выше изложенные причина привели к
появлению теорий, отнесен­ных к
сосудистой концепции. Одной из них
является теория поврежде­ния
эндотелиального покрова артериальной
стенки. По мнению ее сторонников эндотелий
не играет активной роли в накоплении
ЛП. Только повреждение его вследствие
воздействия гемодинамических факторов,
токсинов и других причин способствует
проникновению плазменных ЛП и других
макромолекул в артериальную стенку и
толь­ко в местах повреждения.

В эксперименте повреждение эндотелия
вызывают путем механи­ческой травмы,
ожога, при введении больших доз витамина
Д, нико­тина, гетерологических белков.
Многие из этих агентов и воздейст­вий
приводят к отеку интимы и медии,
разрастанию коллагеновых и эластических
волокон, разрывам эластической мембраны,
накоплению ЛП и другим изменениям,
свойственным для атеросклеротических
пора­жений. Но максимальная скорость
проникновения ЛП наблюдается не сразу
после деэндотелизации, а в период
регенерации эндотелия. Отсюда вытекает
предположение, что эндотелий играет не
только пассивную роль барьера, но и
активную роль в захвате ЛП из плаз­мы
крови.

Перекисная теория (Воскресенский О.Н.)
придает определенное значение роли
перекисей липидов, образующихся в
результате свободно-радикального
окисления ненасыщенных жирных кислот,
а также об­разующейся гидроперекиси
холестерина. Предполагается, что
проник­новение ЛП в стенку сосуда или
образование перекисей липидов в самой
артериальной стенке in situ
может вызвать первичное повреж­дение
интимы и усилить течение атеросклеротического
процесса. Ха­рактерно, что при попытке
вызвать экспериментальный атеросклероз
у животных, введение комплекса
антиоксидантов (токоферола, аскор­биновой
кислоты) задерживало развитие
атеросклеротических пора­жений.

Польским исследователем Szczeklik
(1980) выдвинута гипотеза,
согласно которой перекиси липидов
ингибируют в эндотелиальных клетках
артерий фермент простациклинсинтетазу.
В резуль­тате развивается локальный
недостаток простациклина, что приво­дит
к агрегации тромбоцитов на поверхности
эндотелия, способствую­щей развитию
атеросклероза.

Приоритет в создании моноклональной
теории принадлежит американскому
учёному Benditt. Он обратил
внимание на хорошо из­вестный факт,
что для атеросклеротических поражений
характерна пролиферация гладкомышечных
клеток, рост волокон коллагена, элас­тина
и самой бляшки в целом.Bendittпришел к заключению, что атеросклеротические
поражения можно рассматривать как
доброкачест­венно растущую опухоль,
образование которой вызвано вирусами
или химическими мутагенами окружающей
среды. Автор делает допущение, что под
влиянием мутагенов часть гладкомышечных
клеток подверга­ется мутационному
изменению, которое характеризуется как
«подпороговое неопластическое
состояние». В таком состоянии клетки
мо­гут существовать годами, затем под
влиянием промоторных факторов, к числу
которых автор относит гипертензию и
гиперхолестеринемию, наиболее
чувствительные клетки начинают
пролиферировать с большей скоростью,
чем соседние клетки, что ведёт к
образованию атеросклеротической бляшки.

Jackson иZottoпо-иному объяснили причину пролифе­рации
гладкомышечных клеток в своей теории,
названной мембранной. По их мнению
неэстерифицированный холестерин играет
важную роль в поддержании физического
состояния мембраны клеток, в том числе
и гладкомышечных клеток артерий.
Избыточное количество холестерина,
поступающего в клетку, понижает ее
жидкостность, что отражается на
метаболической активности клетки в
целом. Чтобы поддерживать жид­костное
состояние мембраны, клетки увеличивают
синтез жирных кислот и с их помощью
эстерифицируют избыток холестерина.
Эстерифицированный холестерин не
включается в фосфолипидный бислой
мембраны. Если способность клетки
синтезировать жирные кислоты и
эстерифицировать холестерин исчерпана,
начинается пролиферация гладкомышечных
клеток, чтобы утилизировать избыток
холестерина на пост­роение мембран
вновь образующихся клеток.

Таковы основные теории концепций
патогенеза атеросклероза. Не вызывает
сомнений, что обе концепции тесно
переплетаются друг с другом, обособлены
они были лишь для удобства изложения
основных положений теорий. Выдержало
испытание временен положение П.П.Аничкова,
выдвинутое более 50 лет назад: «без
холестерина не может быть атеросклероза»,
— хотя с современных позиция оно выглядит
несколько иначе — «без атерогенннх
ЛП не может быть атеросклеро­за».