Атеросклероз и гиперлипидемии профилактика и лечение

Атеросклероз
— хроническое заболевание артерий
эластического и мышечно-эластического
типа, возникающее вследствие нарушения
липидного обмена и сопровождающееся
отложением холестерина и некоторых
фракций липопротеидов в интиме сосудов.

Атеросклероз
преимущественно затрагивает определенные
области артерий. Неламинарный, или
турбулентный, кровоток (например, в
местах разветвления артериального
дерева) приводит к эндотелиальнои
дисфункции и подавляет эндотелиальное
образование оксида азота, мощного
вазодилататора и противовоспалительного
фактора. Такой кровоток также стимулирует
эндотелиальные клетки к производству
молекул адгезии, которые привлекают и
связывают клетки воспаления. Факторы
риска атеросклероза (такие как
дислипидемия, сахарный диабет, курение,
артериальная гипертензия), окислительные
стрессорные факторы (например,
супероксидные радикалы), ангиотензин
II и системная инфекция также ингибируют
выделение оксида азота и стимулируют
образование молекул адгезии,
провоспалительных цитокинов, белков
гемотаксиса и сосудосуживающих веществ;
более точные механизмы неизвестны. В
результате происходит закрепление в
эндотелии моноцитов и Т-клеток, перемещение
этих клеток в субэндотелиальное
пространство, инициирование и закрепление
местного сосудистого воспалительного
ответа. Моноциты в субэндотелии
превращаются в макрофаги. Липиды крови,
особенно липопротеины низкой плотности
(ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП),
также связываются с эндотелиальными
клетками и окисляются в субэндотелиальном
пространстве. Окисленные липиды и
преобразованные макрофаги превращаются
в заполненные липидами пенистые клетки,
что является типичным ранним
атеросклеротическим изменением (так
называемые жирные полоски). Деградация
мембран эритроцитов, которая происходит
вследствие разрыва vasa vasorum и кровоизлияний
внутрь бляшки, может быть важным
дополнительным источником липидов в
пределах бляшек.

Макрофаги
выделяют провоспалительные цитокины,
вызывающие миграцию гладкомышечных
клеток из средней сосудистой оболочки,
что далее привлекает и стимулирует рост
макрофагов. Различные факторы стимулируют
пролиферацию гладкомышечных клеток и
увеличивают образование плотного
внеклеточного матрикса. В результате
образуется субэндотелиальная фиброзная
бляшка с фиброзной покрышкой, состоящей
из гладкомышечных клеток интимы,
окруженных соединительной тканью и
внутриклеточными и внеклеточными
липидами. Процесс, подобный формированию
костной ткани, приводит к кальцификации
внугри бляшки.

Атеросклеротические
бляшки могут быть стабильными или
нестабильными. Стабильные бляшки
регрессируют, остаются стабильными или
медленно растут более чем несколько
десятилетий, пока не вызывают стенозирования
или не становятся препятствием.
Нестабильные бляшки склонны к
непосредственному эрозированию,
растрескиванию или разрыву, вызывая
острый тромбоз, окклюзию и инфаркт
значительно раньше, чем стеноз. Большинство
клинических событий бывает результатом
нестабильных бляшек, которые не дают
существенных изменений на ангиограмме;
таким образом, стабилизация
атеросклеротических бляшек может быть
способом уменьшения заболеваемости и
смертности.

Упругость
фиброзной крышки и ее устойчивость к
повреждению зависят от равновесия
процессов образования коллагена и его
расщепления. Разрыв бляшки происходит
в результате секреции металлопротеаз,
катепсинов и коллагеназ активированными
макрофагами в бляшке. Эти ферменты
лизируют фиброзную крышку, особенно по
краям, вызывая истончение капсулы и в
конечном счете разрыв. Т-клетки в бляшке
вносят свой вклад, секретируя цитокины.
Последние ингибируют в гладкомышечных
клетках синтез и отложение коллагена,
который обычно укрепляет бляшку.

После разрыва
бляшки ее содержимое попадает в
циркулирующую кровь и запускает процесс
образования тромба; макрофаги также
стимулируют тромбообразование вследствие
выработки тканевого фактора, который
способствует образованию тромбина in
vivo. В последующем события могут развиваться
по одному из пяти сценариев:

организация
тромба и его встраивание в бляшку, что
приводит к изменению структуры ее
поверхности и быстрому росту;

быстрый рост
тромба до полной окклюзии кровеносного
сосуда, что приводит к острой ишемии
соответствующего органа;

развитие
эмболии тромбом или его частями;

заполнение
бляшки кровью, увеличение ее в размере
с быстрой окклюзией сосуда;

развитие
эмболии содержимым бляшки (отличным от
тромботических масс), приводящей к
окклюзии более дистальных сосудов.

Стабильность
бляшки зависит от многих факторов,
включая ее состав (соотношение содержания
липидов, воспалительных клеток,
гладкомышечных клеток, соединительной
ткани и тромба), напряжение стенки
(растяжение покрышки), величину, локацию
ядра и расположение бляшки относительно
линейного потока крови. Кровоизлияния
внутрь бляшки могут играть важную роль
в превращении стабильной бляшки в
нестабильную. В венечных артериях
нестабильные бляшки имеют высокое
содержание макрофагов, большое липидное
ядро и тонкую фиброзную капсулу; они
сужают просвет сосуда менее чем на 50 %
и имеют тенденцию разрываться внезапно.
Нестабильные бляшки в сонных артериях
имеют тот же состав, но обычно вызывают
проблемы из-за развития выраженного
стеноза и окклюзии, без разрыва.
Атеросклеротические бляшки низкого
риска имеют более толстую капсулу и
содержат меньше липидов; они часто
сужают просвет сосуда более чем на 50 %
и приводят к развитию стабильной
стенокардии напряжения.

Кроме
анатомических особенностей самой
бляшки, клинические последствия ее
разрыва зависят от баланса прокоагулянтной
и антикоагулянтной активности крови,
а также от вероятности развития аритмии.

Согласно
классификации гиперлипопротеинемий
за D. Fredrickson (1970): фенотип І характеризуется
изолированным повышением ХМ. ХС и ТГ
могут быть умеренно повышены. Этот
фенотип ГЛП встречается редко и обычно
не ассоциируется с развитием атеросклероза.
Однако ремнанты, которые создаются в
процессе гидролиза ХМ, могут быть
атерогенными.

Для фенотипа
II a характерно повышение концентрации
ХС ЛПНП и ХС, уровень ТГ – в пределах
нормы. Этот фенотип довольно распространен
в популяции и тесно связан с развитием
коронарного атеросклероза. При
наследственных нарушениях липидного
обмена IIa фенотип диагностируется у
больных с семейной и полигенной
гиперхолестеринемией.

При фенотипе
II b повышенные концентрации ХС ЛПНП и
ХС ЛПОНП. У лиц с фенотипом II b имеет
место комбинированная ГЛП,в связи с
повышенной концентрацией ХС и ТГ. Это
распространенный и атерогенный тип. В
случае первичной ГЛП, фенотип II b
наблюдается чаще у больных с семейной
комбинированной ГЛП. Нередко комбинированная
ГЛП является проявлением вторичных
нарушений липидного обмена.

Фенотип ІІІ
проявляется повышением ЛППП и, как
следствие, ХС и ТГ. Это довольно редкий
вид нарушений липидного обмена, он часто
ассоциируется с фенотипом Е2 / 2 апобилка
Е, при котором рецепторы печени хуже,
чем при других фенотипах апоЕ, связывают
ЛППП. Фенотип ІІІ обычно обнаруживают
при метаболических нарушениях, в
частности у больных с метаболическим
синдромом и сахарным диабетом. При
подозрении фенотипа ІІІ существенной
помощью в диагностике является
электрофорез сыворотки крови в агарозном
геле. На электрофореграмме появляется
характерная широкая бета-полоса,
свидетельствующая о высоком содержании
в крови ЛППП. У носителей фенотипа III,
предоставляющие вышеуказанные нарушения,
регистрируют высокий риск развития
атеросклероза.

Для фенотипа
ІV характерна повышенная концентрация
ЛПОНП и гипертриглицеридемия. Это
распространенный тип дислипидемий, его
обнаруживают у 40% больных с нарушениями
липидного обмена. Фенотип ІV может быть
свидетельством семейной гипертриглицеридемии,
а также частым проявлением вторичных
нарушений липидного обмена. В комбинации
с низкой концентрацией ХС ЛПВП этот
фенотип характеризуется высокой
атерогенностю.

Фенотип V
наблюдается редко. Он характеризуется
одновременным повышением концентрации
ХМ и ЛПОНП, а также гипертриглицеридемии
и умеренным увеличением содержания ХС.
Обычно нет четкой связи между V фенотипом
и развитием атеросклероза. Однако явная
гипертриглицеридемия, которую можно
наблюдать у лиц с этим фенотипом, опасна
из-за развития острого панкреатита.

Немедикаментозные
методы коррекции гиперлипидемии[править]

Для достижения
адекватного эффекта продолжительность
такого лечения должна быть не менее 6
месяцев. В схеме терапии ключевыми
являются следующие моменты (см. Факторы
риска):

отказ от
курения

отказ от
алкоголя

отказ от
жареной пищи

отказ от
жирной животной пищи

отказ от
красного мяса (говядина, свинина,
баранина)

антиатеросклеротическая
диета — например, «средиземноморская»:
масло, богатое полиненасыщенными жирными
кислотами (Омега-3): льняное, рапсовое
или оливковое. Из алкоголя только
столовое вино до 150 мл в день (но лучше
полностью отказаться от алкоголя, т.к.
он является фактором риска возникновения
инсульта). Отказ от хлеба из муки высших
сортов, употребление хлеба из муки
грубого помола без дрожжей (на хмелевой
или изюмной закваске), ни дня без фруктов
и овощей, больше оранжевых плодов, больше
зелени, больше рыбы, меньше мяса (лучше
домашняя птица, рыба).

активный
образ жизни — регулярные дозированные
физические нагрузки.

поддержание
психологического и физического комфорта

снижение
массы тела.

Медикаментозную
терапию ДЛП следует начинать у лиц с
высоким и очень высоким риском смертельного
исхода от ССЗ одновременно с
немедикаментозными мерами профилактики.

У больных с
умеренным и низким риском можно
ограничиться назначением немедикаментозной
терапии с последующими визитами пациента
1 раз в год. Однако при отсутствии эффекта
от немедикаментозной терапии для
достижения целевых уровней липидов

необходимо
рассмотреть возможность назначения
медикаментозных липид-коррегирующих
средств.

К медикаментозным
средствам, влияющим на липидный обмен,
относятся:

— ингибиторы
ГМГ-КоАредуктазы(статины);

Все статины
являются ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы,
основного фермента ранней стадии синтеза
ХС. В результате развивающегося дефицита
внутриклеточного ХС, печеночная клетка
увеличивает количество спе цифических
рецепторов на своей мембране, которые
связывают ХС ЛНП и таким образом снижаю
его концентрацию в крови. Наряду с
гиполипидемическим действием, статины
обладают плейотропными (нелипидными)
эффектами, которые реализуются в
улучшении функции эндотелия, подавлении
воспаления в сосудистой стенке, снижении
агрегации тромбоцитов и пролиферативной
активности ГМК, ряде других свойств,
механизм которых недостаточно изучен.
Назначение и дозировка. Как правило,
статины назначают однократно, обычно
перед сном, ввиду того что синтез ХС
наиболее интенсивно происходит в ночное
время. Аторвастатин, розувастатин можно
применять в любое время суток. Однако
при назначении высокой дозы ее можно
разбить на два приема (утро и вечер). Все
статины производятся и применяются в
таблетированной форме.

— ингибитор
абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб);

После приема
per os эзетимиб подвергается в стенке
кишечника быстрой глюкуронизации и в
виде глюкуронида начинает циркулировать
по энтеропеченочному пути. Период
полужизни эзетимиба в плазме крови
достигает 22 часов, поэтому препарат
вполне достаточно назначать один раз
в сутки. Основным местом действия
эзетимиба и его глюкуронида является
ворсинчатый эпителий тонкого кишечника.
Ингибирование эзетимибом абсорбции ХС
вызывает снижение содержания ХС в
гепацитах, что усиливает процесс
внутриклеточного синтеза ХС, повышает
число рецепторов к ХС Л НП на поверхности
мембран печеночных клеток. Эзетимиб не
влияет на абсорбцию ЖК, ТГ и жирорастворимых
витаминов. Предварительные исследования,
проведенные за рубежом и в РФ, показывают,
что при монотерапии эзетимиб в дозе 10
мг/сут. снижает уровень ХС Л НП на 17-19%,
повышает содержание ХС ЛВП на ~ 1,5%.
Однако, основная сфера применения
эзетимиба — комбинированная терапия
с невысокими дозами различных статинов.
Клинические исследования, проведенные
в т.ч. в России (Исследование Двух Столиц),
показали, что добавление 10 мг/сут.
эзетимиба к любому из статинов в любой
дозе дает дополнительное снижение
уровня ХС ЛНП на 25-30% по сравнению с
монотерапией статинами. Терапия
симвастатином в дозе 10 мг/сут. в комбинации
с эзетимибом в дозе 10 мг/сут. позволяет
снизить содержание ХС ЛНП так же, как
монотерапия симвастатином в дозе 80
мг/сут. Эзетимиб назначается в таблетках
в дозе 10 мг/сут. один раз вне зависимости
от приема пищи и времени суток. Монотерапия
эзетимибом используется редко ввиду
низкой эффективности в снижении ХС и
ТГ. Эзетимиб рекомендуется комбинировать
со статина-ми, которые назначают в
подобных случаях в начальных дозах
(10-20 мг/сут.). Препараты можно назначать
одновременно или порознь.

— СЖК
(ионно-обменные смолы);

СЖК, являясь
сложными полимерными соединениями,
связывают желчные кислоты, содержащие
ХС, в просвете тонкого кишечника и
усиливают их экскрецию с фекалиями. В
результате уменьшения всасываемости
желчных кислот в печеночных клетках
развивается дефицит ХС, для компенсации
которого увеличивается количество
мембранных рецепторов к ЛНП, обеспечивающих
дополнительный клиренс ХС ЛНП из плазмы
крови. СЖК назначают больным с IIа типом
ГЛП. Представителями смол являются
холестирамин, колестипол и
колесевелам.Холестирамин назначают в
дозе 8-24 г/сут., колестипол — в дозе 5-30
г/сут. в виде порошка, который растворяют
в жидкости (чай, кисель), колесевелам —
в дозе 3,750 мг/ сут. в виде таблеток (в
одной таблетке содержится 625 мг). СЖК
снижают уровень ОХС и ХС ЛНП на 15-30% и
повышают концентрацию ХС ЛВП на 5%. Они
противопоказаны при III и IV типах ГЛП, в
виду того, что повышают уровень ТГ.

— производные
фиброевой кислоты (фибраты);

Фибраты
являются агонистами подкласса ядерных
рецепторов — PPARs-α, внутриклеточных
компонентов, содержащих набор ферментов,
активация которых интенсифицирует
процессы в ядре клетки, регулирующие
синтез апобелков, окисление ЖК. Реализация
этих механизмов активизирует
постгепариновую и печеночные
липопротеидлипазы, ферменты, регулирующие
гидролиз ХМ, ЛОНП, ЛПП. Терапия фибратами
сопровождается достоверным повышением
концентрации ХС ЛВП вследствие усиления
синтеза апо A-I Фибраты снижают содержание
ΤΓ на 30-50%, ХСЛНП на 10-15% и повышают уровень
ХС ЛВП на 10-20%. Следовательно, основные
показания для назначения фибратов —
изолированная ГТГ (ГЛП IV типа) в сочетании
с низким уровнем ХС ЛВП. Если у больного
уровень ТГ > 5,6 ммоль/л (500 мг/дл), то у
него существует реальная опасность
развития острого панкреатита, и
первоочередная задача врача заключается
в его предупреждении. Фибраты в такой
ситуации наряду с НК, являются препаратами
выбора.

— НК (ниацин);

НК снижает
синтез ЛОНΠ в печени и частично блокирует
высвобождение ЖК из жировой ткани. НК
назначают в дозе

2-4 г/сут. (в
2-3 приема), что ведет к снижению уровня
ХС ЛНП на 10-20%, ТГ на 20-30%, повышению
концентрации ХС ЛВП на 15-20%.

— ω-3 ПНЖК.