Аранесп для кошек при анемии

Journal of Veterinary Internal Medicine

Volume 26, Issue 2, pages 363–369, March-April 2012

1.     S. Chalhoub1,†,*,

2.     C.E. Langston1 and

3.     J. Farrelly2

Author Information

1.     Internal Medicine Department, The Animal Medical Center, New York, NY

2.     Radiation Oncology Department, The Animal Medical Center, New York, NY

1.     †Charleston Veterinary Referral Center, Charleston, SC

*Corresponding author: Dr Chalhoub, Internal Medicine Department, The Animal Medical Center, New York

Перевод с англ.: ветеринар Васильев АВ

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование

Анемия имеется у 30 -65% кошек с хронической почечной недостаточностью и имеется мало вариантов ее длительного лечения. Дарбэпоэтин эффективен в лечении анемии при заболевании почек у людей и может быть использован у кошек.

Гипотеза/Цель

Оценить использование дарбэпоэтина, рекомбинантного аналога человеческого эритропоэтина, для стимуляции эритропоэза и эффективного лечения анемии почечного заболевания у кошек.

Животные

 В это исследование были включены двадцать пять из 66 кошек, которые получали ≥2 доз дарбэпоэтина в Центре лечения животных между январем 2005 и декабрем 2009 гг.

Методы

Кошки включались в это исследование, если они получали дарбэпоэтин и данные последующего наблюдения были доступны, по меньшей мере, в течение 56 дней и имели хроническое заболевание почек в качестве первичного клинического диагноза. Кошки исключались, если они лечились дарэпоэтином, но не имели заболевания почек. Ответ на лечение определялся как достижение или превышение целевого обьема эритроцитарной массы или гематокрита 25%.

Результаты

На лечение ответили 25 кошек. Тринадцать из 14 кошек получали дозу 1 мкг/кг/неделю или выше. Нежелательные побочные эффекты включали рвоту, гипертензию, судорожные припадки и лихорадку.

Заключение и клиническая значимость

Дарбэпоэтин является эффективным препаратом для лечения анемии заболевания почек у кошек. Истинная эритроцитарная аплазия наблюдалась менее часто при применении дарбэпоэтина, чем при использовании эпоэтина.

Введение

Анемия, вызванная заболеванием почек, хорошо изучена как у людей, так и у животных – компаньонов. [1-8]Эритропоэз, главным образом, контролируется выработкой эритропоэтина –гематопоэтического фактора роста- в ответ на анемию [7, 9]Эритропоэтин преимущественно вырабатывается перитубулярными интерстициальными клетками внутренного коркового и наружного мозгового слоев почки [7, 9, 10]Основным стимулом для синтеза эритропоэтина является почечная гипоксия и уровень выработки эритропоэтина обратно пропорционален способности крови переносить кислород [7, 9]Основным местом действия гормона является костный мозг, где он связывается со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных клеток-предшественников, что ведет к эритропоэзу.[10]

По мере прогрессирования заболевания почек имеется потеря клеток почек, способных вырабатывать эритропоэтин. Развивается анемия, которая может усугубляться кровопотерей и укороченным сроком жизни эритроцитов вследствие уремического синдрома [8-11] Разработка человеческих рекомбинантых форм эритропоэтина (эпоэтин) и других агентов, стимулирующих эритропоэз, таких как дарбэпоэтин, резко улучшила возможности лечения ренальной анемии у людей и животных-компаньонов с   внедрением в практику эпоэтина более чем 20 лет назад. Дарбэпоитин альфа,гипергликозилированный рекомбинантный человеческий аналог эритропоэтина, был разработан в начале девяностых годов и содержит 5 N- связанные углеводные цепи. [12, 13]

Получение молекулы дарбэпоэтина было основано на предположении, что добавление дополнительных N- связанных углеводных   цепей, что увеличивает количество остатков сиаловых кислот, будет приводить к созданию молекулы с более длительным периодом полураспада [14, 15] Пропорция человеческих пациентов, достигающих удовлетворительной концентрации гемоглобина после лечения дарбэпоэтином, было схожим с количеством пациентов, получающих эпоэтин (93% при применении дарбоэпоэтина в сравнении с  92% при применении эпоэтина).[13]Основным преимуществом дарбэпоэитина у человека является сниженная частота применения, поскольку дарбэпоэтин успешно используется при применении от 1 раза в неделю до 1 раза в 4 недели с получением эффективным целевых концентраций гемоглобина.[15]

Использование препаратов, стимулирующих эритропоэз, ассоциировано с осложнениями, такими как дефицит железа, гипертензия, кожные нарушения, артралгия, рвота, диарея, тошнота, полицитемия и истинная эритроцитарная аплазия (PRCA). PRCA вызывается продукцией нейтрализующих анти эритропоэтиновых антител, которые перекрестно реагируют со всеми агентами, стимулирующими эритропоэз, включая эндогенный эритропоэтин .[16-18]PRCA характеризуется тяжелой нерегенеративной анемией   с выраженным снижением количества предшественников красных клеток в костном мозге. Продолжительность нахождения антител в сыворотке вариабельна и пациенты становятся зависимыми от трансфузий в течение наличия у них анемии [6]Антитело –обусловленная PRCA является очень редкой у людей, с менее чем 300 сообщенными случаями, и большая часть их ассоциирована с применением эпоэтина.[18] И наоборот, PRCA является важным осложнением у животных-компаньонов, использующих человеческие  рекомбинантные        агенты, стимулирующие  эритропоэз.

Аминокислотная последовательность эритропоэтина кошек на 83% гомологична человеческому эпоэтину .[19, 20]Поскольку антитела против эритропоэтина направлены против основы белка, это отсутствие полной гомологичности, представляется, является причиной увеличенного уровня встречаемости PRCA у животных, в сравнении с людьми [21] Частота встречаемости PRCA составляет 25 -30% у кошек, подвергнутых лечению эпоэтином [22, 23]Вследствие этой высокой частоты встречаемости исследователи пытаются найти альтернативы стимуляции эритропоэза у кошек с хроническим заболеванием почек. Рекомбинантный эритропоэтин кошек также разработан, но недавнее исследование продемонстрировало, что частота встречаемости PRCA у кошек значимо не снижалась.[20]

Дозы дарбопоэтина 0,45 и 0,75 мкг/кг подкожно или внутривенно 1 раз в неделю продемонстрировали обеспечение оптимальных ответов ( определяемых как увеличение концентрации гемоглобина на 1-3 г/дл в течение 4 недель) у 60 -70% человеческих пациентов. [13, 24] Не существует общепризнанных эффективных доз для животных-компаньонов и по информации авторов имеется только одно исследование, описывающее использование дарбэпоэтина у собаки. [25]Ross описал перевод общей недельной дозы эпоэтина (в международных единицах) в дозы дарбэпоэтина (в мкг) делением дозы эпоэтина на 200. [26]Таким образом, целью данной статьи было ретроспективно оценить популяцию кошек с анемией, вызванной хроническим заболеванием почек, подвергнутых лечению дарбэпоэтином, включая клинический исход и наблюдаемые побочные эффекты.

Результаты

Из 11 кошек, не ответивших на лечение,PRCA клинически не была заподозрена у 9 кошек, вследствие того, что у них имелись другие состояния, наличие которых адекватно обьясняло плохой ответ. PRCA рассматривалось возможной, но маловероятной у 2 кошек. У обоих кошек целевая концентрация гематокрита не была достигнута, но не было достаточно доступной информации ,чтобы установить, что у них имелись другие состояния, которые могли вызвать плохой ответ на лечение. Двенадцатькошек (48%) имелиоднуилиболеенежелательныхпобочныхреакций.

Обсуждение

Настоящее исследование продемонстрировало, что лечение дарбэпоэтином может быть эффективным при коррекции анемии при хроническом заболевании почек. В целом, 56% кошек в настоящем исследовании ответили на лечение достижением целевого гематокрита. Регенеративный ответ ретикулоцитов непостоянно отмечался, даже у пациентов, которые достигали целевого уровня гематокрита. Количество ретикулоцитов типично измерялось через 7 дней после еженедельной иньекции дарбэпоэтина и увеличение ретикулоцитов могло наблюдаться в пределах нескольких дней и, таким образом, не выявляться с использованием этого протокола мониторинга. Время ответа варьировало среди кошек с медианой 21 день и медианой увеличения гематокрита 8%. Две кошки из 14 ответивших ответили в течение первой недели, что потенциально может быть слишком быстрым увеличением гематокрита и может иметь вредные последствия, такие как гипервязкость, избыточная сердечная стимуляция, нарушения кровообращения головного мозга и гипертензия, что показано в исследования на людях, хотя не было выявлено доказательств этого в нашем исследовании популяции. [27, 28]

Имеется множество потенциальных причин недостаточности ответа на лечение дарбэпоэтином. Железо является необходимым компонентом формирования гемоглобина. Дефицит железа может не только нарушать адекватный эритропоэз, но также нарушать способность агентов, стимулирующих эритропоэз, функционировать надлежащим образом [23, 29-32]  Причины низкого сывороточной концентрации железа включают недостаточное потребление железа, потерю железа вследствие кровотечения и секвестрацию вследствие воспаления. Хотя увеличенная концентрация ферритина может указывать на адекватные или повышенные запасы железа, она может указывать на наличие острого или хронического воспаления.

Желудочнокишечное кровотечение может способствовать недостаточной реакции на лечение дарбэпоэтином. Уремия может вызывать кровотечение у пациентов с почечной недостаточностью [33-35] Постоянная потеря крови может усиливать хроническую анемию и  относительно затруднять корректирующий анемию эффект агентов, стимулирующих эритропоэз. В этом исследовании 2 кошки, которые недостаточно отвечали на лечение, вероятно, имели желудочнокишечное кровотечение. Одновременно имеющиеся заболевания и хронические воспалительные состояния также могут способствовать недостаточному эффекту лечения дарбэпоэтином. Двадцать девять процентов кошек, которые отвечали на лечение, имели одновременно имеющиеся заболевания, в то время как 64% неответивших на лечение имели одновременно имеющиеся заболевания.

Отсутствие теста для окончательного определения PRCA нарушает нашу способность уверенно определять ее наличие в этом исследовании. Предположительный диагноз PRCA ставился на основании наводящих клинических параметров и исключением других факторов, которые могут нарушать способность отвечать на лечение агентом, стимулирующим эритропоэз. В исследовании Cowgillet al,[23]у  5 из 7 кошек и у 2 из 3 собак после 90 дней лечения развивалась рефракторная анемия, вызванная антителами к эпоэтину. Антитела, направленные против природного эритропоэтина, формируются примерно у половины здоровых собак, получающих эпоэтин, но клинически очевидная анемия развивалась только у 33% этих собак. 4 PRCA, одно из наиболее серьезных осложнений эпоэтина, по сообщениям, встречается после 5-38 недель лечения с медианой 14,5 недель. [20, 23] Не существует коммерчески доступного теста для определения антител у собак или кошек.

Заключение

Дарбэпоэтин эффективен у кошек с хроническим заболеванием почек в качестве стимулятора эритропоэза и для корректирования анемии при заболевании почек. Стартовая доза 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю, судя по всему, обеспечивает более хороший ответ, чем более низкие дозы и добавки железа настоятельно рекомендуются в течение курса лечения дарбэпоэтином.

References

• 1

Elliott J, Barber PJ. Feline chronic renal failure: Clinical findings in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract 1998;39:78–85.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(832K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 44

2

Lulich JP, Osborne CA, O’Brien TD, Polzin DJ. Feline renal failure: Questions, answers, questions. Compend Cont Ed Pract Vet 1992;14:127–153.

• Web of Science® Times Cited: 83

3

DiBartola SP, Rutgers HC, Zack PM, Tarr MJ. Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases (1973-1984). J Am Vet Med Assoc 1987;190:1196–1202.

• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 121

4

King LG, Giger U, Diserens D, Nagode LA. Anemia of chronic renal failure in dogs. J Vet Intern Med 1992;6:264–270.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(697K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 20

5

Mikiciuk MG, Fleming EJ, McCaw DL. Chronic renal failure in dogs: Managing an irreversible condition. Vet Med 1989;84:300–303.

• 6

Cowgill LD. Pathophysiology and management of anemia in chronic progressive renal failure. Semin Vet Med Surg (Small Anim) 1992;7:175–182.

• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 12

7

Erslev AJ, Besarab A. Erythropoietin in the pathogenesis and treatment of the anemia of chronic renal failure. Kidney Int 1997;51:622–630.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 75

8

Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011–1023.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 577

9

Maiese K, Chong ZZ, Shang YC. Raves and risks of erythropoietin. Cytokine Growth Factor Rev 2008;19:145–155.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 38

10

Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989;35:134–148.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 340

11

Polzin DJ, Osborne CA, Jacob F, Ross S. Chronic renal failure. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine, Vol 2, 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2000:1634–1661.

• 12

Macdougall IC, Matcham J, Gray S. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant 2003;18:576–581.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 37

13

Macdougall IC. Darbepoetin alfa: A new therapeutic agent for renal anemia. Kidney Int 2002;61(Suppl 80):S55–S61.

• CrossRef

14

Egrie JC, Dwyer E, Browne JK, et al. Darbepoetin alfa has a longer circulation half-life and greater in vivo potency than recombinant human erythropoietin. Exp Hemat 2003;31:290–299.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 203

15

Harris D, Collins J, Disney A, et al. Darbepoetin alfa: A new erythropoietic drug for the treatment of renal anaemia. Nephrol 2002;7:S173–S180.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(919K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 4

16

Pollock C, Johnson DW, Horl WH, et al. Pure red cell aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:193–199.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 17

17

Macdougall IC. An overview of the efficacy and safety of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):14–21.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 34

18

Macdougall IC. Antibody-mediated pure red cell aplasia (PCRA): Epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl 4):iv9–iv15.

• CrossRef,
• PubMed,
• Web of Science® Times Cited: 25

19

MacLeod JN. Species-specific recombinant erythropoietin preparations for companion animals. Paper presented at 2001 ACVIM Veterinary Medical Forum, Denver, CO.

• 20

Randolph JF, Scarlett JM, Stokol T, et al. Expression, bioactivity, and clinical assessment of recombinant feline erythropoietin. Am J Vet Res 2004;65:1355–1366.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 6

21

Wen D, Boissel JP, Tracy TE, et al. Erythropoietin structure-function relationships: High degree of sequence homology among mammals. Blood 1993;82:1507–1516.

• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 105

22

Cowgill LD. Application of recombinant human erythropoietin in dogs and cats. In: Kirk RW, Bonagura JD, eds. Current Veterinary Therapy XI. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1992:484–487.

• 23

Cowgill LD, James KM, Levy JK, et al. Use of recombinant human erythropoietin for management of anemia in dogs and cats with renal failure. J Am Vet Med Assoc 1998;212:521–528.

• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 42

24

Macdougall IC. Novel erythropoiesis-stimulating agents: A new era in anemia management. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:200–207.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 33

25

Blais M-C, Berman L, Oakley DA, Giger U. Canine Dal blood type: A red cell antigen lacking in some Dalmatians. J Vet Intern Med 2007;21:281–286.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(146K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 11

26

Ross SJ. Treatment of anemia of kidney disease using darbepoetin. Paper presented at 2006 ACVIM Veterinary Medical Forum, Louisville, KY.

• 27

Berns JS. Are there implications from the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy study for anemia management in dialysis patients? Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:567–572.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 1

28

Novak JE, Szcech LA. Triumph and tragedy: Anemia management in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:580–588.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 6

29

Randolph JF, Stokol T, Scarlett JM, MacLeod JN. Comparison of biological activity and safety of recombinant canine erythropoietin with that of recombinant human erythropoietin in clinically normal dogs. Am J Vet Res 1999;60:636–642.

• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 8

30

Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK, et al. Recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease: Results of a phase III multicenter clinical trial. Ann Intern Med 1989;111:992–1000.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 587

31

Langston CE, Reine NJ, Kittrell D. The use of erythropoietin. Vet Clin North Am Small Animal Pract 2003;33:1245–1260.

• CrossRef,
• PubMed,
• Web of Science® Times Cited: 3

32

Smith JE. Iron metabolism in dogs and cats. Compend Cont Edu Pract Vet 1992;14:39–43.

• Web of Science® Times Cited: 19

33

Boccardo P, Remuzzi G, Galbusera M. Platelet dysfunction in renal failure. Semin Thromb Hemost 2004;30:579–589.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 62

34

Harris CL, Krawiec DR. The pathophysiology of uremic bleeding. Compend Cont Edu Pract Vet 1990;12:1294–1298.

• Web of Science® Times Cited: 6

35

Sohal AS, Gangji AS, Crowther MA, Treleaven D. Uremic bleeding: Pathophysiology and clinical risk factors. Thromb Res 2006;118:417–422.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 31

36

Howman R, Kulkarni H. Antibody-mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) after treatment with darbepoetin. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1462–1464.

• CrossRef,
• PubMed,
• Web of Science® Times Cited: 11

37

Mytych DT, La S, Barger T, et al. The development and validation of a sensitive, dual-flow cell, SPR-based biosensor immunoassay for the detection, semi-quantitation, and characterization of antibodies to darbepoetin alfa and epoetin alfa in human serum. J Pharm Biomed Anal 2009;49:415–426.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 6

38

Randolph JF, Scarlett JM, Stokol T, MacLeod JN. Clinical efficacy and safety of recombinant canine erythropoietin in dogs with anemia of chronic renal failure and dogs with recombinant human erythropoietin-induced red cell aplasia. J Vet Intern Med 2004;18:81–91.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(179K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 7

39

Weiss D, Smith S. A retrospective study of 19 cases of canine myelofibrosis. J Vet Intern Med 2002;16:174–178.

Direct Link:

• Abstract
• PDF(38K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 11

40

Boyd LM, Langston CE, Thompson K, et al. Survival in cats with naturally occurring chronic kidney disease (2000-2002). J Vet Intern Med 2008;22:1111–1117.

Direct Link:

• Abstract
• Full Article (HTML)
• PDF(132K)
•  
• References
• Web of Science® Times Cited: 12

41

Iseki K, Kohagura K. Anemia as a risk factor for chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2007;107:S4–S9.

• CrossRef,
• PubMed,
• CAS,
• Web of Science® Times Cited: 3