Антиоксиданты в лечении атеросклероза
Мы обычно не задумываемся о том, как работает наш организм на биохимическом уровне, а ведь в нем ежесекундно протекают тысячи различных реакций. Во многих из этих реакций, особенно в процессах окисления, участвуют свободные радикалы — чрезвычайно активные частицы. Иногда из-за сбоя в системах биохимической регуляции свободнорадикальное окисление выходит из-под контроля, и радикалы начинают атаковать все, что их окружает, — в первую очередь клеточные мембраны. Усмирить «нарушителей клеточного спокойствия» помогают антиоксиданты — то есть вещества, способные перехватывать радикалы и тормозить окисление. В последние годы антиоксиданты — как природные, так и синтетические — все шире входят в клиническую практику, причем работают они в самых разных областях медицины — от хирургии до психиатрии. Специальный корреспондент журнала «Наука и жизнь» Е. ЛОЗОВСКАЯ побывала в Институте биохимической физики им. Н. М. Эмануэля Российской академии наук, где были синтезированы не имеющие зарубежных аналогов лекарственные препараты с антиоксидантным действием — эмоксипин и мексидол. На вопросы редакции отвечает заведующий лабораторией низкомолекулярных биорегуляторов доктор химических наук Л. СМИРНОВ.
Профессор, доктор химических наук Л. Д. Смирнов.
Биологическая мембрана состоит из двойного слоя фосфолипидов, в который встроены молекулы белков (на рисунке показаны желтым).
‹
›
— Леонид Дмитриевич, с чего началось применение антиоксидантов в медицине?
— У каждого лекарства есть главная мишень, на которую нацелено его действие. Для антиоксидантов такая мишень — свободные радикалы. Если говорить об истории вопроса, то предположение о том, что свободные радикалы активно участвуют в биологических процессах, в том числе и в развитии патологических состояний, впервые высказал академик Н. М. Эмануэль в 1960-х годах. И действительно, эксперименты показали, что и при росте опухолей, и при лучевой болезни, и при многих других заболеваниях, а также при старении имеет место избыточное образование свободных радикалов.
Чтобы взять реакции радикалов под контроль, вначале решили испытать ароматические фенолы — жирорастворимые антиоксиданты. Первым лекарственным препаратом этой группы стал дибунол. Сделали его на основе ионола — известного стабилизатора для каучука, который добавляли также и в пищевые жиры, чтобы предотвратить их быстрое окисление и прогоркание. Дибунол хорошо зарекомендовал себя при лечении ожогов, рака мочевого пузыря, язвенных поражений кожи и слизистых оболочек. Другой фенольный антиоксидант — пробукол — эффективен для профилактики атеросклероза.
Надо сказать, что поначалу медики отнеслись к антиоксидантным средствам с большим недоверием. Я помню, когда в начале 1970-х Елена Борисовна Бурлакова (заместитель директора Института биохимической физики. — Ред.) выступала с докладом перед фармакологами, ей задали вопрос: «Вы что, всерьез считаете, что веществами, которые добавляют в резиновые покрышки, можно лечить людей?». Она сказала: «Да, если эти вещества не токсичны». В ответ на ее слова в зале раздался смех.
Потребовалось несколько лет работы большого коллектива ученых, чтобы доказать: в живом организме свободные радикалы принимают участие в самых разных процессах. А регулируют эти процессы антиоксиданты — как эндогенные (то есть те, что присутствуют в организме изначально), так и экзогенные (поступающие извне).
В конце концов врачи в антиоксиданты поверили. Более того, благодаря усилиям нашего известного фармаколога Михаила Давыдовича Машковского в отечественной фармакопее появился специальный раздел: «Антигипок санты и антиоксиданты».
— Известно, что многие пищевые продукты богаты природными антиоксидантами. Можно ли лечить болезни с помощью специальной диеты?
— Природные антиоксиданты хороши, когда речь идет о профилактике. Почти все они — жирорастворимые соединения, а потому всасываются довольно медленно и действуют мягко. Этого достаточно, чтобы сгладить влияние неблагоприятных факторов окружающей среды или скорректировать незначительные отклонения в антиоксидантной системе молодого здорового организма.
Совсем другое дело — острые состояния, например кровоизлияние в мозг. Здесь помощь нужна незамедлительно, ведь речь идет о жизни и смерти. Поэтому требуется сильный антиоксидант, причем, в отличие от дибунола и пробукола, он должен хорошо растворяться в воде, чтобы сразу с током крови попасть в нужное место.
Поиском таких антиоксидантов и занялась в начале 1960-х годов наша группа химиков-синтетиков. В качестве структурного прообраза мы взяли витамин B6 и синтезировали целый ряд его аналогов — производных 3-оксипиридина. Как лекарственные средства зарегистрированы два — эмоксипин и мексидол.
— Чем интересны эти препараты?
— Эмоксипин оказался очень эффективен в офтальмологии. Это универсальное средство для лечения сосудистых заболеваний глаз. Он используется при травматических кровоизлияниях, при поражении сетчатки, в том числе при диабетической ретинопатии, а также как профилактическое средство для защиты глаза от слишком яркого света.
У мексидола спектр действия гораздо шире. Чтобы синтезировать это лекарство, мы, образно говоря, «пришили» к молекуле эмоксипина еще и янтарную кислоту. Получился комбинированный бифункциональный препарат: с одной стороны, он действует как антиоксидант, а с другой — благодаря янтарной кислоте улучшает энергетический обмен в клетке. Терапевтические свойства мексидола изучали в Институте фармакологии, и оказалось, что препарат сочетает в себе свойства транквилизатора и ноотропного средства, то есть успокаивает и в то же время стимулирует память и мыслительные функции мозга. Он не вызывает сонливости и поэтому рекомендован как дневной транквилизатор.
Церебропротекторное действие мексидола исследовали в 17 ведущих клиниках, в том числе в НИИ неврологии РАМН, в Российском государственном медицинском университете, в неврологической клинике медицинского центра Управления делами Президента РФ. Сейчас его применяют не только в Москве, но и в других городах России. Особенно хорошо препарат показал себя при остром нарушении мозгового кровообращения, как дополнение к традиционной терапии. Мексидол можно применять при любых видах инсульта — как ишемическом, так и геморрагическом. Это очень удобно для оказания неотложной помощи, когда нет возможности сразу провести обследование. Важно и то, что при внутривенном введении препарат попадает в мозг уже через 30 минут.
Лечебное действие мексидола проявляется и при многих других заболеваниях: нарушениях памяти в пожилом возрасте, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, воспалительных процессах, сахарном диабете.
— Как может одно лекарство помогать при лечении стольких разных болезней?
— Все дело в механизме действия. Самое уязвимое место для атаки свободных радикалов — клеточная мембрана. Эта защитная оболочка регулирует обмен клетки с внешним миром, пропуская внутрь нужные вещества и выбрасывая наружу ненужные. Повреждение молекул, из которых построена мембрана, нарушает ее структуру. А если мембрана не может нормально выполнять свои функции, начинаются патологические процессы, причем самые разные. Здесь и приходит на помощь антиоксидант — пресекает разрушительную атаку свободных радикалов и восстанавливает функционирование мембраны.
Кстати, именно благодаря мембранопротекторному действию мексидол может устранять побочные эффекты других препаратов. Например, некоторые лекарства, улучшающие мозговое кровообращение, нарушают целостность кровеносных сосудов, проще говоря, оставляют в них дырки. А мексидол эти дырки залечивает. Привыкание к лекарствам — снотворным, нейролептикам, нитритам — тоже возникает из-за повреждения клеточных мембран. Но если принимать эти препараты в сочетании с мексидолом, мембрана окажется под надежной защитой и привыкание не разовьется. От состояния клеточных мембран зависят липидный и углеводный обмены, отсюда эффект антиоксидантов при атеросклерозе и сахарном диабете.
— А с чем связаны противовоспалительные свойства антиоксидантов?
— Антиоксиданты способны блокировать синтез простагландинов и лейкотриенов, то есть передатчиков сигналов воспалительного процесса. Причем наиболее сильно этот эффект проявляется при острых состояниях — при панкреатите, перитоните, артритах.
— Можно сказать, что антиоксиданты — лекарство универсальное…
— В каком-то смысле — да. Но пока что их применение, в частности мексидола, ограничивается четырьмя основными направлениями — это неврология, психиатрия, кардиология и хирургия. Дело в том, что в соответствии с принятой сейчас системой стандартизации фармацевтических препаратов при расширении области применения лекарства необходимо провести новые клинические испытания. Стоит эта процедура не менее 30 тысяч долларов. У российских разработчиков таких денег, как правило, нет; государство средств на испытания не выделяет; инвесторы тоже не спешат, поскольку не уверены в получении прибыли. Продвижение препарата на рынок — дело дорогостоящее, причем стоимость собственно научной разработки составляет обычно не более 20 процентов, остальное тратится на прохождение необходимых регистрационных процедур и рекламу. Наши фармацевтические компании не могут вкладывать средства в новые отечественные препараты — им проще выпускать аналог уже «раскрученного» зарубежного средства. Правда, существуют фирмы-посредники, которые готовы купить лицензию, но здесь нет никакой гарантии, что препарат не будет «похоронен» в интересах конкурентов.
— Зарубежные компании производят что-нибудь подобное?
— Аналогов эмоксипину и мексидолу в мире нет. Единственный синтетический антиоксидант, выпускаемый за рубежом, — это пробукол. Пробукол применяют для снижения уровня холестерина, но в последние годы его сильно потеснили более эффективные статины. Под натиском активной рекламы статинов пробукол перестали производить и у нас. Но когда подвели итоги, оказалось, что населению нашей страны статины недоступны — принимать их надо постоянно, а стоят они дорого. Кроме того, совсем не обязательно снижать холестерин резко, достаточно понизить его уровень на 10 процентов, а с этим отлично справлялся и пробукол. Восстановить производство пробукола вряд ли реально, но сейчас его вполне смог бы заменить мексидол. Он еще более эффективен в снижении холестерина и триглицеридов, при этом содержание «хороших» липидов высокой плотности даже возрастает.
Антиоксиданты и сосуды
Известно, что активация процессов свободнорадикального окисления является одним из самых универсальных патологических механизмов, лежащих в основе большинства заболеваний. Причем едва ли не в большей степени это относится именно к сердечнососудистым заболеваниям. Вот лишь несколько примеров, иллюстрирующих взаимосвязь перекисных процессов и основных патогенетических механизмов сердечно-сосудистых заболеваний.
В-третьих, свободные радикалы, образующиеся в избыточном количестве, могут инактивировать или разрушать многие биологически активные вещества, необходимые для оптимального функционирования сердечнососудистой системы. Это в первую очередь касается эндогенного оксида азота, который вырабатывается клетками сосудистого эндотелия и является важнейшим сосудорасширяющим агентом.
Полифенол
Полифенолы являются наиболее распространенными антиоксидантами в рационе человека и являются общими компонентами продуктов растительного происхождения и являются широко распространенными компонентами фруктов, овощей, злаков, оливковых, бобовых, шоколада и напитков, таких как чай, кофе и вино.
Они определяются в зависимости от характера их системообразующих структур:
- фенольных кислот;
- флавоноидов;
- менее распространенных стильбенов;
- лигнанов.
Среди них флавоноиды являются наиболее распространенными полифенолами в рационе. Несмотря на их широкое распространение, влияние полифенолов на здоровье человека было изучено только в последние годы, а в нескольких исследованиях, хотя и не во всех, обнаружена обратная связь между потреблением полифенолов и двигательной активностью ССЗ лечением.
Полифенолы лечение оказывают антиатеросклеротическое действие на ранних стадиях развития атеросклероза, уменьшают окисление ЛПНП, улучшают эндотелиальную функцию, повышают вазорелаксацию, модулируют воспаление и липидный обмен, улучшают антиоксидантный статус и защищают от атеротромботических событий, включая ишемию миокарда и агрегацию тромбоцитов лечение.
Многие полифенолы обладают прямыми антиоксидантными лечение свойствами, действуют как восстановители и могут реагировать с химически активными химическими веществами, образующими продукты с гораздо меньшей реакционной способностью к лечению. Полифенолы могут также косвенно влиять на окислительно-восстановительный статус путем увеличения способности эндогенных антиоксидантов или ингибирования ферментативных систем, участвующих в образовании АФК.
Несмотря на их мощные защитные эффекты в развитии атеросклероза, мало известно об аортальном распределении полифенолов.
Профилактика атеросклероза сосудов заключается в соблюдении диеты и физической активности.
Антиоксиданты и аритмия
Во-первых, активация перекисного окисления липидов клеточных мембран сопровождается повышением проницаемости и текучести последних. В свою очередь, в условиях повышенной проницаемости и нестабильности мембран кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов может происходить нарушение трансмембранного обмена ионов, и в частности избыточное накопление ионов кальция внутри клеток.
Ресвератрол
Ресвератрол, естественно, встречается в виде полифенола, содержащегося в винограде и виноградных продуктах, включая вино, а также в других источниках, таких как орехи. В винограде ресвератрол присутствует в коже как в виде свободного ресвератрола, так и пицид.
Первоначально охарактеризованный как фитоалексин, токсичное соединение, вырабатываемое высшими растениями в ответ на инфекцию или другие стрессы, такие как лишение пищи, ресвератрол привлек небольшой интерес до 1992 года, когда было постулировано, чтобы объяснить некоторые кардиозащитные эффекты красного вина.
Было обнаружено, что обработка ресвератролом снижает окислительный стресс и увеличивает активность нескольких антиоксидантных ферментов, включая:
- Каталазу
- Глутатион
- Глутатионредуктазу
- Глутатионпероксидазу
- Глутатион-5-трансферазу.
Ресвератрол также предотвращает окисление полиненасыщенных жирных кислот, обнаруженных в LDL, и ингибирует поглощение ox-LDL в сосудистой стенке в зависимости от концентрации, а также предотвращает повреждение липидов путем пероксидации. Было установлено, что эти эффекты сильнее проявляются в отношении известного антиоксидантного витамина Е.
Было продемонстрировано, что ресвератрол оказывает множество преимуществ для здоровья, включая антиатерогенные, противовоспалительные и противоопухолевые эффекты. Эти положительные эффекты объясняются главным образом его антиоксидантными и антикоагуляционными свойствами.
Ресвератрол уменьшал не только уровни сосудистого липида, включая LDL и триглицериды, но и осложнения миокарда, влияя на размер инфаркта, апоптоз и ангиогенез. Кроме того, корм ресвератрола предотвращал стеатогепатит, индуцированный атерогенными диетами, посредством модуляции экспрессии генов, участвующих в липогенезе и липолизе, снижении общего и уровня ЛПНП, а также повышении уровней ЛПВП в плазме.
В нескольких исследованиях с использованием модели человека и различных животных было показано отсутствие токсических эффектов после приема ресвератрола в широком диапазоне доз.
Многообещающие результаты, полученные несколькими группами, продемонстрировали потенциальную кардиозащиту ресвератрола за счет уменьшения образования атеросклеротических бляшек и их образования.
Питание при атеросклерозе сосудов должно быть сбалансированным.
Антиоксиданты и атеросклероз
В-овторых, в последнее время широко обсуждается роль свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности в развитии атеросклероза. При этом считается, что в результате окисления липопротеиды низкой плотности приобретают антигенные свойства и, откладываясь на стенках сосудов, вовлекают мышечные клетки и клетки эндотелия сосудов в иммуновоспалительную реакцию с участием Тлимфоцитов, макрофагов и аутоантител.
В результате воспалительных изменений стенка сосуда утолщяется и уплотняется, эндотелий теряет свои защитные свойства, а просвет сосуда резко сужается за счет отложения холестерина. Другими словами, формируется характерная атеросклеротическая бляшка, знаменующая собой первую стадию развития атеросклероза.
Флавоноид
Флавоноиды, многие из которых являются полифенольными соединениями, считаются полезными для профилактики и лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний главным образом за счет уменьшения окислительного стресса и увеличения вазорелаксации. Было описано более 8.000 различных флавоноидов, и поскольку они являются прерогативой царства растений, они являются частью рациона человека с ежедневным общим потреблением, составляющим 1 г, что выше, чем у всех других классов фитохимикатов и известных диетических антиоксидантов.
Фактически, ежедневное потребление витамина С, витамина Е и β-каротина из пищи оценивается незначительно в 100 мг. Ряд различных факторов, таких как сбор урожая, факторы окружающей среды и хранение, могут влиять на содержание полифенолов в растениях. Дополнительную изменчивость содержания флавоноидов можно ожидать в готовых пищевых продуктах, поскольку их наличие в значительной степени зависит от типа сорта, географического происхождения, методов ведения сельского хозяйства, обработки после сбора урожая и обработки ингредиентов, содержащих флавоноиды.
Флавоноиды широко распространены в растении и классифицируются как:
- Флавонол
- Флаванол
- Флаванон
- Флавон
- Антоцианидин
- Изофлавон.
Кверцетин является одним из наиболее широко распространенных флавоноидов, которые богаты красным вином, чаем и луком. Поэтому считается, что потребление кверцетина полезно для здоровья человека, и его антиоксидантная активность должна приводить к множеству биологических эффектов.
Основными флавонолами в рационе являются катехины. Они богаты зеленым чаем (около 150 мг / 100 мл) и в меньшей степени в черном чае (13,9 мг / 100 мл), где родительские катехины окисляются в комплексные полифенолы во время ферментации. Красное вино (270 мг / л) и шоколад (черный шоколад: 53,5 мг / 100 г, молочный шоколад — 15,9 мг / 100 г) также являются источниками катехинов.
Полифенолы и/или флавоноиды обладают множеством полезных биологических эффектов, включая антиоксидантную, антигипертензивную, противовирусную, противовоспалительную и противоопухолевую активность.
Кроме того, сообщается, что некоторые флавоноиды модулируют резистентность к инсулину, функцию эндотелия и апоптоз.
Многие исследования показали, что флавоноиды демонстрируют защитные эффекты против инициирования и прогрессирования атеросклероза. Биоактивность флавоноидов и родственных полифенолов, по-видимому, опосредуется с помощью различных механизмов, хотя особое внимание было уделено их прямым и косвенным антиоксидантным действиям.
Механизмы антиоксидантных эффектов включают также подавление образования ROS либо за счет ингибирования ферментов, либо хелатных микроэлементов, участвующих в образовании свободных радикалов, очистке ROS и повышении активности или защите антиоксидантной защиты. Фенольные гидроксильные группы флавоноидов, которые действуют как доноры электронов, ответственны за активность свободных радикалов.
Поскольку доказательства терапевтического действия диетических флавиноидов продолжают накапливаться, флавиноиды можно рассматривать как антиоксидантные питательные вещества, доступные в повседневной жизни в качестве защитного инструмента для профилактики атеросклероза.
Курение и атеросклероз сосудов – это несовместимо.
Антиоксиданты и ишемия миокарда
В-четвертых, процессы свободнорадикального окисления могут развиваться вследствие уже сформировавшихся патологических изменений сердечнососудистой системы. Так, в последнее время много внимания уделяется т.н. реперфузионному поражению, которое развивается вследствие даже самой незначительной и кратковременной ишемии миокарда.
Антиоксиданты и лекарственные препараты
Наконец, в-пятых, следует упомянуть, что ряд лекарственных препаратов, широко применяемых для лечения сердечнососудистых заболеваний (кордарон, циклогексиладенозин, антидепресанты, адреноблокаторы, производные фенотиазина и др.), способствуют активации перекисного окисления липидов. Это относится и к естественным кардиотропным гормонам, таким как адреналин и норадреналин, которые в избыточных концентрациях обладают прооксидантным действием.
Исследования действия антиоксидантов
В этом контексте вполне закономерным представляется использование различных антиоксидантов в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний. К настоящему времени уже имеется достаточно большое число клинических и экспериментальных исследований, свидетельствующих о значительном снижении риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, гипертонической болезни и инсульта при длительном профилактическом применении различных антиоксидантов.
Между тем, синтетические антиоксиданты, исследованию которых было уделено значительно больше внимания, чем природным, скольконибудь широкого практического применения так и не получили, прежде всего изза свойственных им побочных эффектов и токсичности.
