Анемия при хронической сердечной недостаточности

В последние десятилетия во всем мире отмечается непрерывный рост количества больных с хронической сердечной недостаточностью (СН, ХСН), что в первую очередь связано с успешным лечением и снижением летальности от острых форм ИБС, поскольку именно ИБС занимает ведущее место среди причин развития ХСН. В настоящее время разработаны программы комплексного лечения больных ХСН, включающие применение таких препаратов, как ингибиторы АПФ, b-блокаторы, диуретики, однако поиск новых путей лечения больных с ХСН, направленных на улучшение качества жизни пациентов, снижение числа госпитализаций и увеличение продолжительности жизни, остается актуальным.

Важной проблемой является также своевременное выявление и терапия состояний, усугубляющих тяжесть ХСН, в частности, – анемии.

Как известно, анемия любой этиологии способна вызывать застойную ХСН [1]. У больных, госпитализированных по поводу ХСН, средний уровень гемоглобина составляет 120 г/л [2,3]. Эта величина является нижней границей нормы у взрослых. Поэтому у многих пациентов с ХСН отмечается анемия, причем было показано, что в таких случаях анемии усугубляют тяжесть сердечной недостаточности и могут вызвать ее прогрессирование [4].

Фрамингемское исследование показало, что анемия является независимым фактором риска для ХСН [5], а результаты только что проведенного анализа исследования SOLVD показали, что уровень гематокрита являлся независимым фактором смертности при ХСН. За 33 месяца наблюдения смертность составила 22%, 27% и 34% для величин гематокрита 40–44, 35–39 и менее 35 соответственно [6].

По данным исследования 91316 больных, госпитализированных с ХСН, анемия оказалась более сильным предиктором необходимости ранней повторной госпитализации, чем гипертензия или наличие в анамнезе АКШ [7].

Исследования на животных продемонстрировали, что ишемизированный или гипертрофированный миокард более чувствителен, чем неизмененный миокард, даже к незначительному снижению уровня гемоглобина, вызывающего увеличение ишемии и нарушение функции сердца [8]. Этот негативный эффект анемии на работу сердца был также отмечен и при проведении исследований на людях [9]. Оказалось, что в исследованиях на людях и на животных поврежденное сердце более чувствительно к анемии и/или к ишемии, чем нормальное. Одновременно снижение уровня гемоглобина способствует уменьшению оксигенной функции легкого, особенно на фоне имеющейся патологии сердца.

Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень потребления миокардом кислорода (ПМО2), которое обеспечивается коронарным кровотоком (Q). Его величина регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и разницей давления в восходящем отделе аорты и полости левого желудочка.

Q = (Р1-Р2) / R (мл), где

Р1 – давление в восходящем отделе аорты,

Р2 – давление в левом желудочке,

R – сопротивление коронарных сосудов.

Энергетическое обеспечение насосной деятельности сердца в широком диапазоне его деятельности – от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв – способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2, за счет дилатации коронарных сосудов (рис. 1). Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А, Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). При снижении уровня гемоглобина, носителя О2, для адекватного обеспечения ПМО2, происходит увеличение величины коронарного кровотока в области ауторегуляции, что ведет к уменьшению коронарного резерва (II), особенно при атеросклеротическом поражении (Б) коронарных сосудов [10].

Рис. 1. Диаграмма коронарного резерва. А — Максимальная дилатация нормальных коронарных артерий; Б — Максимальная дилатация склеорозированных коронарных артерий; I — Коронарный резерв при Hb N; II — Коронарный резерв при Hb ; DP = Pаорта — Pл.ж.; R — сопротивление коронарных артерий

ХСН часто сочетается с различной степенью выраженности хронической почечной недостаточностью (ХПН), которая развивается у пациентов с ХСН вследствие почечной вазоконстрикции и ишемии, и также может приводить к развитию анемии вследствие уменьшения секреции почками эритропоэтина (ЭПО) [11].

ХСН способна усугублять ХПН (6). Ишемия почек обнаруживается очень рано у больных с сердечной дисфункцией [12]. Оказалось, что развитие ХСН у больных с эссенциальной гипертензией является самым мощным предиктором возможного развития терминальной стадии ХПН [13]. У больных с ХСН после инфаркта миокарда отмечалось снижение клубочковой фильтрации примерно на 1 мл/мин/мес, если ХСН не лечилась [14].

В недавнем исследовании SOLVD лечение ХСН ингибиторами АПФ в сочетании с b-блокаторами привело к лучшему сохранению почечной функции, чем при лечении только ингибиторами АПФ, что подтверждает тот факт, что чем терапия ХСН «агрессивнее», тем лучше сохраняется почечная функция [6].

У пациентов с ХПН и анемией лечение анемии ЭПО приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка [15], предотвращению дилятации левого желудочка [16], а в случаях СН – к увеличению фракции сердечного выброса (ФСВ), ударного объема и сердечного выброса [17].

Возможным объяснением улучшенной сердечной функции может быть непосредственный эффект, который ЭПО сам оказывает на функцию миокарда и на рост его клеток, не связанный с его действием на анемию [18,19]. Он способен также улучшать функцию эндотелия [20].

Эритропоэтин может быть главным фактором при коррекции анемии не только из–за редкости возникновения побочных реакций на него, но также из–за того, что он вызывает образование и высвобождение молодых клеток из костного мозга в кровь. Кривая диссоциации кислорода у этих клеток сдвинута вправо относительно нормальных клеток, вызывая высвобождение повышенного количества кислорода в ткани, чем это происходит в норме [21].

На рисунке 2 представлена схема последовательности патофизиологических событий при СН, способствующих развитию анемии. При СН происходит снижение почечного кровотока и синтеза ЭПО. Уменьшение выброса ЭПО приводит к снижению эритропоэза. Снижение содержания гемоглобина (анемия) способствует развитию гипоксемии и тканевой гипоксии, которые компенсируются периферической вазодилатацией. В ответ на вазодилатацию и снижение АД происходит компенсаторное повышение симпатического тонуса, что в еще большей степени ухудшает почечный кровоток. Снижение почечного кровотока ведет к активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РАСС). Повышение выброса альдостерона приводит к увеличению синтеза альдактона и задержке натрия и воды в организме. Задержка натрия и воды ведет к увеличению ОЦК и возврату крови к сердцу с последующей дилатацией полостей. Дилатация полостей сердца сопровождается ростом внутримиокардиального напряжения и повышением ПМО2. Снижение коронарного резерва и повышение ПМО2 вызывает апоптоз (гибель кардиомиоцитов) и усугубляет СН.

Рис. 2. Схема взаимосвязи сердечной недостаточности и анемии

Роль дефицита железа и его лечения при анемии у больных ХСН

Дефицит железа у больных ХСН и анемией может возникать при проведении терапии анемии ЭПО, которая нередко вызывает функциональный дефицит железа. Функциональный дефицит железа, описанный впервые Eschbach с соавт. в 1987 г., расценивается как состояние, при котором железо высвобождается недостаточно быстро для обеспечения возросших потребностей костного мозга в процессе эритропоэза, несмотря на адекватные общие запасы железа в организме [22].

Дефицит железа у больных ХСН и анемией может возникать при проведении терапии анемии ЭПО, которая нередко вызывает функциональный дефицит железа. Функциональный дефицит железа, описанный впервые Eschbach с соавт. в 1987 г., расценивается как состояние, при котором железо высвобождается недостаточно быстро для обеспечения возросших потребностей костного мозга в процессе эритропоэза, несмотря на адекватные общие запасы железа в организме [22].

Для предотвращения развития функционального дефицита железа в процессе лечения ЭПО используют препараты железа для парентерального введения. Оказалось, что применение препаратов железа для внутривенного введения вместе с эритропоэтином имеет дополнительный эффект, повышая уровень гемоглобина в большей степени, чем при применении одного эритропоэтина, и одновременно позволяет снизить дозу последнего [23]. Низкие дозы ЭПО дешевле и уменьшают вероятность развития гипертензии [24].

Пациенты с тяжелой СН могут быть склонны к дефициту железа и по другим причинам, чем терапия ЭПО. Факторами, приводящими к развитию анемии у больных ХСН, могут быть: профилактическое применение аспирина [25], мальабсорбция [26], сердечная кахексия, связанная с неполноценным питанием [27]. Применение ингибиторов АПФ также может приводить к снижению уровня гемоглобина, особенно в случае использования высоких доз этих препаратов [28].

Другим фактором, который может способствовать развитию анемии, может являться опухолевый некротический фактор, уровень которого повышается у пациентов с ХСН и коррелирует с тяжестью анемии [29].

В недавнем исследовании 142 пациентов с ХСН обнаружено, что степень анемии увеличивалась с выраженностью СН – средняя концентрация гемоглобина уменьшилась от 137 г/л у пациентов с I ФК СН (NYHA) до 109 г/л у пациентов с тяжелой СН (IV ФК по NYHA), а частота анемии возросла от 9,1% у больных с I ФК СН до 79,1% у больных с IV ФК СН [30].

Представляется интересным результат последнего рандомизированного контролируемого исследования [31]. В это исследование было включено 32 больных ХСН среднетяжелого и тяжелого течения (NYHA класс > III), у которых фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла < 40%, несмотря на назначение максимально переносимых доз сердечно–сосудистых препаратов в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и уровень гемоглобина которых стабильно находился на уровне 100–115 г/л.

16 больных (группа А) получали комбинированную терапию ЭПО (п/к) и сахаратом железа в/в. ЭПО назначали один раз в неделю в стартовой дозе 4000 ЕД/нед. п/к. Затем дозу увеличивали, повышая частоту введения до 2–3 раз в неделю, или уменьшали, назначая рчЭПО один раз в несколько недель для того, чтобы достичь и поддерживать целевой уровень гемоглобина в пределах 125 г/л. Сахарат железа назначали через более продолжительные промежутки времени для того, чтобы поддерживать контрольные показатели в заданных пределах. 16 больных (группа Б) не получали антианемической терапии (ЭПО и в/в железа). Средний период наблюдения больных составил 8,2±2,7 (5–12 месяцев).

До исследования обе группы больных не различались по показателям сердечной функции, осложнениям, результатам лабораторных обследований и сопутствующей терапии, за исключением фуросемида (табл. 1). Факторы риска развития ХСН были одинаковыми в обеих группах больных, NYHA класс до лечения составлял 3,8±0,4 в группе А и 3,5±0,5 в группе Б.

После завершения исследования уровень гемоглобина, ФВ ЛЖ, NYHA–класс, концентрация креатинина сыворотки, потребность во в/в введении фуросемида и длительность пребывания в стационаре улучшились (уменьшились) в группе больных, получавших антианемическую терапию, и ухудшились в контрольной группе (табл. 1). В группе А NYHA–класс до лечения составлял 3,8±0,4 и 2,2±0,7 после лечения, а в группе Б – 3,5±0,5 до лечения и 3,9±0,3 после лечения (р < 0,0001). В группе А не зарегистрировано ни одного смертельного случая, в группе Б – 4 смертельных исхода. Во всех четырех случаях ХСН была упорной и повлияла на гибель пациентов. Кроме того, в группе Б в целом ФВ и ФК по NYHA, а также почечная функция ухудшились. Потребовалось увеличить дозу фуросемида внутрь и в/в, а также срок госпитализации.

Таким образом, коррекция даже слабой анемии у больных с симптомами тяжелой застойной СН привела к значительному улучшению сердечной функции и снижению функционального класса согласно NYHA. Наблюдалось также значительное сокращение сроков пребывания в стационаре по сравнению с таковым периодом перед вмешательством. Более того, все это было достигнуто, несмотря на значительное снижение дозы фуросемида внутрь и в/в.

В заключение необходимо отметить, что коррекция анемии не заменяет хорошо документированного лечения ХСН, но, видимо, является очень важным (если не жизненно необходимым) дополнением к терапии.

Литература:

1. Anand IS, Chandrashekhar Y, Ferrari R, Poole–Wilson PA, Harris P. Pathogenesis of edema in chronic anemia: studies of body water and sodium, renal function, haemodynamics and plasma hormones. Br Heart J 1993; 70:357–62.

2. Haber HL, Leavy JA, Kessler PD et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 324:353–8.

3. Rich MW, Shah AS, Vinson JM et al. Iatrogenic congestive heart failure in older adults: clinical course and prognosis. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 638–43.

4. Volpe M, Tritto C, Testa U et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, haemodynamic and hormonal profiles. Am J Cardiol 1994; 74:468–73.

5. Kannel W. Epidemiology and prevention of cardiac failure: Framingham Study insights. Eur Heart J 1987;8: Suppl F:23–9.

6. Knight EL, Glynn RJ, McIntyre KM et al. Predictors of decreased renal function in patients with heart failure during angiotensin–converting enzyme inhibitor therapy: results from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Am Heart J 1999;138:849–55.

7. Alexander M, Grumbach K, Remy L et al. Congestive heart failure hospitalizations and survival in California: patterns according to raceethnicity. Am Heart J 1999; 137:919–27.

8. Carson Jl. Morbidity risk assessment in the surgically anemic patients. Av J Surg 1995;170 Suppl:32–3.

9. Carson Jl, Duff A, Poses RM et al. Effect of anemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity. Lancet 1996;348:1055–60.

10. Орлов Л.Л., Шилов А.М., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. «Наука», 1987.

11. Anand IS, Chuch SS. Mechanisms and management of renal dysfunction in heart failure. Curr Opin Cardiol 1997;12:251–8.

12. Magri P, Rao MAE, Cangianiello S et al. Early impairment of renal haemodynamic reserve in patients with asymptomatic heart failure restored by angiotensin II antagonism. Circulation 1998;98:2849–54.

13. Perry HM, Miller P, Fornoff JR et al. Early predictors of 15 year end–stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension 1995;25:587–94.

14. Hillege HL, van Gilst W, Kingma J et al. Myocardial infarction in associated with renal function loss which is counteracted by ACE inhibition. J Fv Soc Nephrol 1999;10:A384.

15. Goldberg N, Lundin AP, Delano et al. Changes in left ventricular size, wall thickness and function in anemic patients treated with recombinant human erythropoietin. Am Heart J 1992;124:424–7.

16. Foley RN, Parfrey PS, Morgan J et al. A randomized controlled trial of complete correction of anemia in hemodialysis patients with asymptomatic concentric LV hypertrophy or LV dilatation. Am Soc Nephrol 1998;9:208.

17. Linde T, Wikstrom D, Andersson LG et al. Renal anemia treatment with recombinant human erythropoietin increases cardiac output in patients with ischaemic heart disease. Scand J Urol Nephrol 1996;30:115–20.

18. Wald MR, Borda ES, Sterin–Borda L. Mitogenic effect of erythropoietin on neonatal rat cardiomyocytes: signal transduction pathways. J Cell Physiol 1996;167:461–8.

19. Wu MR, Lee SH, Liu X et al. Inactivation of erythropoietin leads to defects in cardiac morphogenesis. Development 1999;126:3597–605.

20. Kuriyama S, Hopp I, Yoshida H et al. Evidence for amelioration of endothelial cell dysfunction by erythropoietin therapy in predialysis patients. Am J Hypertension 1996;9:426–31.

21. Sowade O, Gross J, Sowade B et al. Evaluation of oxygen availability with oxygen status algorithm in patients undergoing open heart surgery treated with erythropoietin beta. J Lab Clin Med 1997;129:97–105.

22. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR et al. Correction of the anemia of end–stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987;316:73–8.

23. Macdougall IC, Tucker B, Thompson J et al. A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin. Kidney Int 1996;50:1694–9.

24. Maschino G. Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant 1995;10:Suppl 2:74–9.

25. Weil J, Colin JD, Langman M et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J 1995;310:827–30.

26. King D, Smith ML, Chapman TJ. Fat malabsorhtion in elderly patients with cardiac cachexia. Age Ageing 1996;25:144–9.

27. Schwengel RH, Gottlieb SS, Fisher ML. Protein–energy malnutrition in patients with ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy and congestive heart failure. Am J Cardiol 1994;73:908–10.

28. Erturk S, Nergizoglu G, Ates K et al. The impact of withdrawing ACE inhibitors on erythropoietin responsiveness and left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1912–6.

29. Herrera–Garza EH, Stetson SJ, Cubillos–Garzon A et al. Tumor necrosis factor. A mediator of disease progression in the failing human heart. Chest 1999;115:1170–4.

30. Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function, functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000;35:1737–44.