Анемия при диабетической нефропатии
На основании последних данных установлено, что анемия часто возникает как осложнение при диабетической нефропатии; при этом заболевании анемия проявляется на более ранних стадиях, чем при недиабетических формах болезни почек, и ассоциируется с повышением риска возникновения макро– и микроангиопатий. Главной причиной является неадекватный ответ эритропоэтина на анемию, что часто сопровождается появлением железодефицитного состояния и терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецептора ангиотензина.
Введение
В странах Европы и в США сахарный диабет (СД) в основном 2 типа, как правило, является наиболее частым сопутствующим состоянием у пациентов с терминальной стадией болезни почек, а в большинстве случаев сам является причиной таких заболеваний [1]. И лишь недавно было установлено, что диабетическая нефропатия вызывает анемию [2]. По сравнению с другими видами хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа анемия возникает раньше [3,4] и более часто [5]. Возросший в последнее время интерес к этому осложнению связан, в частности, с применением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (ЭПО) для коррекции анемии. Обоснованием к применению ЭПО служат данные последних наблюдений: у больных СД и ХБП (исключая больных СД без ХБП) развитие анемии приводит к повышению риска осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы [6] (сравнительные с контрольной группой данные, которые указывали бы на преимущество ЭПО, пока не получены). Надо признать, что терапия анемии у диабетических больных пока, как правило, неудовлетворительна [7].
Этиология
В ранней работе Bosman et al. [3] указывается, что в отличие от железодефицитной анемии при анемии у больных с 1 типом сахарного диабета снижение уровня гемоглобина не вызывает адекватного увеличения концентрации ЭПО. Было выдвинуто предположение, что у больных СД анемия может развиться даже без нефропатии [8] – как следствие автономной (вегетативной) диабетической полинейропатии [9]. Предстоит подвердить это предположение с учетом последних утверждений о том, что при заболеваниях почек сывороточный креатинин не может служить надежным индикатором снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [10], а уменьшение СКФ при диабете происходит без альбуминурии [11]. Последний анализ, проведенный в крупной когорте пациентов, в основном с сахарным диабетом 2 типа, дал неожиданные результаты: у 77,4% больных диабетом с анемией концентрация ЭПО была в норме. Снижение СКФ с или без альбуминурии было установлено у 76,9% больных. В большинстве случаев анемия и высокая концентрация ЭПО сопровождались железодефицитным состоянием (анализ насыщения трансферрина); ясно, что у всех больных СД и анемией железодефицит должен быть исключен. Железодефицитное состояние возможно даже при избыточно низкой концентрации ЭПО [12]. Важным фактором является также блокирование ренин–ангиотензиновой системы вследствие применения ингибиторов ангиотензин превращающего фермента или блокаторов рецептора ангиотензина.
Анемия и прогрессирование
диабетической нефропатии
В двух исследованиях – RENAAL (Reduction in End Points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan – Снижение значений конечных параметров в NIDDM при применении лозартана – антагониста ангиотензина II) [13] и IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial – Исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [14] – было продемонстрировано, что высокий уровень гемоглобина у пациентов до включения в исследование является прогностическим фактором более позднего проявления осложнений со стороны почек. В исследовании IDNT у больных, достигавших конечных почечных событий, исходный гемоглобин составил 12,0±1,9 г/дл по сравнению с 13,3±1,8 г/дл в случаях, когда конечных событий достичь не удалось. Согласно наблюдениям в работе Babazono et al. [15], низкий уровень гемоглобина указывает на снижение СКФ в будущем даже при отсутствии явной протеинурии.
Природа связи между низким уровнем гемоглобина и ускоренным снижением СКФ пока не ясна. Одним из механизмов, отвечающих за такую связь, может быть гипоксия: низкое парциальное давление кислорода и активация ассоциированного с гипоксией фактора (HIF)–16 запускают почечный интерстициальный фиброз in vitro [16] и in vivo [17]. Другим реализующим эту связь механизмом, вероятно, является дефицит ЭПО. В исследовании Inomata [18] у больных СД с нормальной исходной концентрацией креатинина сыворотки низкий уровень ЭПО являлся прогностическим фактором повышения концентрации сывороточного креатинина в будущем. Зависимость гипоксии от уровня ЭПО приобретает еще более сложный характер, если учесть, что в интерстициальных клетках почек, продуцирующих ЭПО, наблюдается экспрессия HIF–26, а не HIF–16 [19].
Раньше считалось, что назначение ЭПО ускоряет снижение СКФ. Такие выводы были сделаны после изучения экспериментальных животных моделей [20] и на основании неопубликованных данных проведенного недавно исследования CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta – Снижение риска сердечно–сосудистых заболеваний при лечении анемии эпоэтином–бета на ранних стадиях), в котором участвовали пациенты с ХБП. Как было продемонстрировано в исследовании CREATE, при применении ЭПО у больных наблюдается тенденция к сокращению периода от начала лечения до момента, когда становится необходимо перевести больного на диализ: этот показатель сопоставим с временным интервалом в группе, где пациенты получают лечение плацебо. Однако при мониторировании артериального давления результаты экспериментальных исследований не подтвердились. В другом недавно проведенном исследовании ACORD (Anemia Correction in Diabetes – Коррекция анемии при диабете) с участием больных СД и ХБП не выявлено различий между группами получающими ЭПО и плацебо в отношении изменений клиренса креатинина. Следовательно, можно заключить, что применение ЭПО не приводит к нарушениям почечной функции.
Анемия и ретинопатия у больных
с диабетической нефропатией
Давно известно, что при анемии повышается риск развития диабетической ретинопатии [21]. В исследовании Qiao et al. у больных диабетом с уровнем гемоглобина ниже 12 г/дл относительный риск возникновения тяжелой формы ретинопатии превышал 5,3 [21]; анемия была также признана фактором риска в исследовании EDRS (Early treatment Diabetic Retinopathy Study – Исследование по раннему назначению лечения диабетической ретинопатии) [22]. Практически невозможно отделить анемию от гипертензии и нарушения почечной функции; у больных сахарным диабетом с анемией ускоренное прогрессирование ретинопатии наблюдалось даже при нормальном артериальном давлении [23].
Опять–таки не до конца ясна роль ЭПО: наряду с васкулярным эндотелиальным фактором роста ЭПО, как было установлено, обладает пропролиферативными свойствами при пролиферативной диабетической ретинопатии [24]. Тем не менее данные по применению ЭПО являются достаточно обнадеживающими.
Во–первых, Junk et al. [25] в экспериментальной модели ретинальной ишемии установили, что у животных без диабета системное назначение ЭПО приводит к улучшению состояния ишемии, а нейтрализация действия ЭПО растворимым ингибитором рецептора ЭПО приводит к усилению ишемических повреждений сетчатки. При лечении ЭПО у больных диабетом с анемией и ХБП уменьшалось число de novo микроинфарктов [26,27]. Однако полученные результаты трудно интерпретировать, т.к. одновременно с этим проводилось лечение сопутствующих заболеваний – в частности, артериальной гипертензии. В целом можно признать справедливым следующее утверждение: «При диабетической нефропатии агрессивное лечение системных показаний (включая ЭПО) может спасти зрение больного» [28].
Анемия и полинейропатия у больных с диабетической нефропатией
У крыс с стрептозотоцин–вызванным диабетом, назначение ЭПО позволяет предотвратить (хотя бы отчасти) уменьшение скорости проводимости нерва и функциональные неврологические нарушения [29]. У пациентов с ХБП, не страдающих сахарным диабетом, лечение ЭПО приводит к уменьшению скорости проводимости двигательного нерва и мышечного компонента потенциала действия [30]. Это наблюдение весьма впечатляет и требует дальнейшего изучения [31].
Анемия и болезни сердца у больных с диабетической нефропатией
У больных ХБП и сахарным диабетом (СД) по сравнению с больными ХБП и без СД заметно возрастает риск возникновения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и концентрической гипертрофии левого желудочка [32]. Согласно системе базы данных по болезням почек в США (http:/www.usrds.org/reference.htm) среди диализных больных СД в возрасте старше 20 лет смертность по причине остановки сердца и других кардиологических осложнений существенно выше по сравнению с пациентами с ХБП без диабета, в то время как показатель смертности от острого инфаркта миокарда увеличивается умеренно. Пока информации о причинно–обусловленной смертности среди додиализных больных СД и ХБП недостаточно; однако известно, что в общей популяции больных ХБП наличие анемии значительно повышает риск инсульта [33], а также коронарных событий и вмешательств на коронарных сосудах. Именно это обстоятельство заставило McCullough и Lepor [35] ввести новый термин для обозначения комбинации анемии, почечной недостаточности и болезней сердечно–сосудистой системы – «смертельный треугольник». У больных СД с ХБП или без ХБП по сравнению с общей популяцией и больными с ХБП без диабета риск развития болезней сердца и связанная с ними смертность значительно возрастают. В проведенном недавно исследовании относительный риск возникновения атеросклероза сосудов у больных диабетом без ХБП и больных СД с ХБП по сравнению с общей популяцией составлял 1,3 и 1,41 соответственно [36]. У больных ХБП без диабета этот же показатель по сравнению с общей популяцией равнялся 1,16; соответствующие значения для хронической сердечной недостаточности (ХСН) – 1,44 и 1,79 против 1,28 у больных ХБП, не страдающих СД; смертность – 1,21 и 1,56 против 1,21 у больных ХБП без диабета. Приведенные цифры иллюстрируют, насколько высокий риск сопряжен с таким заболеванием, как диабетическая нефропатия. Увеличение риска развития анемии рассматривалось в более раннем исследовании Collins [37]. Исследование проводилось на другой популяции больных. Было установлено, что СД повышает смертность среди больных на 50%, анемия – на 100%; при комбинации анемии и сахарного диабета риск смертельного исхода возрастает уже на 240%, из чего можно сделать вывод, что анемия выступает «множителем» риска (увеличивает риск для больных в несколько раз).
Доказательства того, что применение ЭПО может улучшить исход лечения, пока отсутствуют. Получить такую информацию необходимо. Дело в том, что, как было установлено в одном из более ранних исследований (парадоксальная ситуация, обусловленная неизвестными причинами), исход лечения у диализных пациентов, входящих в группу риска сердечных заболеваний, был менее благоприятным в случае нормализации уровня гемоглобина с помощью ЭПО, чем в тех случаях, когда в контрольной группе полной нормализации уровня гемоглобина после такого лечения достичь не удавалось [38].
Мы уже упоминали о высоком риске развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных СД и ХБП [36]; необходимо отметить, что у больных с ХСН наличие анемии приводит к росту смертности [39]. В исследовании Silverberg et al. [40,41] было продемонстрировано, что у больных с ХБП и ХСН [41] (с диабетом [40] или без него) существенно улучшается функциональный класс ХСН по критериям NYHA (Нью–Йоркской кардиологической ассоциации) и снижается частота случаев госпитализации. С большим нетерпением ожидается подтверждение полученных результатов от проводимых в настоящее время исследований. Если учесть, к каким патофизиологическим последствиям для сердечно–сосудистой системы приводит анемия, то эти наблюдения кажутся вполне правдоподобными: гипоксия тканей при низкой концентрации гемоглобина вызывает рост сердечного индекса и увеличение нагрузки на сердце; это усугубляет ситуацию с гипертрофией левого желудочка, усиливает гипоксию миокарда и нарушение сократительной функции миокарда [42].
Наступает то время, когда начнут использоваться другие свойства ЭПО: например, его способность мобилизовывать и активировать эндотелиальные клетки–предшественники [43,44] и уменьшать размеры инфаркта миокарда (что связано с антиапоптозным действием ЭПО [45,46] и его негематопоэтических аналогов [47]).
Заключение
У больных сахарным диабетом и ХБП коррекция анемии с помощью ЭПО стала важной стратегией лечения. Полученные данные непротиворечиво указывают на улучшение самочувствия и физического состояния у больных ХБП после применения ЭПО (что также подтверждается неопубликованными данными исследований с участием больных с СД и ХБП); сообщений о случаях тяжелого исхода лечения на настоящий момент не поступало.
Литература.
1. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S: End–stage renal fail ure in type 2 diabetes: a medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kidney Dis 1999, 34:795–808.
2. Ritz E, Haxsen V: Diabetic nephropathy and anaemia. Eur J Clin Invest 2005, 35(suppl 3):66–74.
3. Bosman DR, Winkler AS, Marsden JT, et al.: Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001, 24:495–499.
4. Astor BC, Muntner P, Levin A, et al.: Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Arch Intern Med 2002, 162:1401–1408.
5. Lorber D, Reddan D: Clinical characteristics of chronic kidney disease patients with and without diabetes: a sub–analysis of the PAERI study. Clin Nephrol 2006, 66:11–16.
6. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al.: Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all–cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. / Am Soc Nephrol 2005, 16:3403–3410.
7. Stevens PE, O’Donoghue DJ, Lameire NR: Anaemia in patients with diabetes: unrecognised, undetected and untreated? Curr Med Res Opin 2003, 19:395–401.
8. Cotroneo P, Maria Ricerca B, Todaro L, et al.: Blunted erythropoietin response to anemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2000, 16:172–176.
9. Spallone V, Maiello MR, Kurukulasuriya N, et al.: Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in non–proteinuric type 2 diabetic patients? Diabet Med 2004,21:1174–1180.
10. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS: Assessing kidney function–measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006, 354:2473–2483.
11. MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, et al.: Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:195–200.
12. Thomas MC, Cooper ME, Tsalamandris C, et al.: Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients. Arch Intern Med 2005, 165:466–469.
13. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al.: Anemia and end–stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004, 66:1131–1138.
14. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al.: Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:851–860.
15. Babazono T, Hanai K, Suzuki K, et al.: Lower haemoglobin level and subsequent decline in kidney function in type 2 diabetic adults without clinical albuminuria. Diabetologia 2006,49:1387–1393.
16. Norman JT, Clark IM, Garcia PL: Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts. Kidney Int 2000, 58:2351–2366.
17.Х Nangaku M: Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end–stage renal failure. J Am Soc Nephrol 2006, 17:17–25.
18. Inomata S, Itoh M, Imai H, Sato T: Serum levels of erythro poietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy. Nephron 1997, 75:426–430.
19. Rosenberger C, Mandriota S, Jurgensen JS, et al.: Expres sion of hypoxia–inducible factor–1alpha and –2alpha in hypoxic and ischemic rat kidneys. J Am Soc Nephrol 2002, 13:1721–1732.
20. Garcia DL, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Anemia lessens and its prevention with recombinant human erythropoietin worsens glomerular injury and hypertension in rats with reduced renal mass. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:6142–6146.
21. Qiao Q, Keinanen–Kiukaanniemi S, Laara E: The relation ship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy. / Clin Epidemiol 1997, 50:153–158.
22. Davis MD, Fisher MR, Gangnon RE, et al.: Risk factors for high–risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998, 39:233–252.
23. Shorb SR: Anemia and diabetic retinopathy. Am J Ophthal mol 1985,100:434–436.
24. Watanabe D, Suzuma K, Matsui S, et al.: Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabetic retinopathy. N Engl J Med 2005, 353:782–792.
25. Junk AK, Mammis A, Savitz SI, et al.: Erythropoietin administration protects retinal neurons from acute ischemia–reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:10659–10664.
26. Calles–Escandon J, Cipolla M: Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001, 22:36–52.
27. Sinclair SH, DelVecchio C, Levin A: Treatment of anemia in the diabetic patient with retinopathy and kidney disease. Am J Ophthalmol 2003, 135:740–743.
28. Sinclair SH, Malamut R, Delvecchio C, Li W: Diabetic retinopathy: treating systemic conditions aggressively can save sight. Cleve Clin J Med 2005, 72:447–454.
29. Bianchi R, Buyukakilli B, Brines M, et al.: Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:823–828.
30. Hassan K, Simri W, Rubenchik I, et al.: Effect of erythro poietin therapy on polyneuropathy in predialytic patients. / Nephrol 2003, 16:121–125.
32. Lipton SA: Erythropoietin for neurologic protection and diabetic neuropathy. N EnglJ Med 2004, 350:2516–2517.Foley RN, Culleton BF, Parfrey PS, et al.: Cardiac disease in diabetic end–stage renal disease. Diabetologia 1997, 40:1307–1312.
33. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, et al.: Chronic kidney disease, anemia, and incident stroke in a middle–aged, community–based population: the ARIC Study. Kidney Int 2003, 64:610–615.
34. Gurm HS, Lincoff AM, Kleiman NS, et al.: Double jeopardy of renal insufficiency and anemia in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol 2004, 94:30–34.
35. McCullough PA, Lepor NE: The deadly triangle of anemia, renal insufficiency, and cardiovascular disease: implications for prognosis and treatment. Rev Cardiovasc Med 2005, 6:1–10.
36. Foley RN, Murray AM, Li S, et al.: Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005, 16:489–495.
37. Collins AJ: The hemoglobin link to adverse outcome. Advanced Studies in Medicine 2003, 3:S194–S197. Accessible online at https://www.jhasim.com/.
38. Besarab A, BoltonWK, Browne JK, etal.: The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N EnglJ Med 1998, 339:584–590.
39. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW: Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new–onset heart failure. Circulation 2003, 107:223–225.
40. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al.: Aggressive therapy of congestive heart failure and associated chronic renal failure with medications and correction of anemia stops or slows the progression of both diseases. Perit Dial Int 2001, 21(suppl3):S236–S240.
41. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al.: The effect of correction of anaemia in diabetics and non–diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 2003, 18:141–146.
42. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, et al.: Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant 2000, 15(suppl 3):14–18.
43. Satoh K, Kagaya Y, Nakano M, et al.: Important role of endogenous erythropoietin system in recruitment of endothelial progenitor cells in hypoxia–induced pulmonary hypertension in mice. Circulation 2006, 113:1442–1450.
44. George J, Goldstein E, Abashidze A, et al.: Erythropoietin promotes endothelial progenitor cell proliferative and adhesive properties in a PI 3–kinase–dependent manner. Cardiovasc Res 2005, 68:299–306.
45. Calvillo L, Latini R, Kajstura J, et al.: Recombinant human erythropoietin protects the myocardium from ischemia–reperfusion injury and promotes beneficial remodeling. Proc NatlAcad Sci USA 2003, 100:4802–4806.
46. Parsa CJ, Matsumoto A, Kim J, et al.: A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. J Clin Invest 2003, 112:999–1007.
47. Fiordaliso F, Chimenti S, Staszewsky L, et al.: A non–erythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia–reperfusion injury. Proc Natl AcadSci USA 2005,102:2046–2051.
Источник
Конец XX и начало XXI века знаменуются бурным ростом числа заболеваний, в основе которых лежит нарушение метаболических процессов (синдром инсулинорезистентности, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, подагра и многие другие). Причин для эпидемии данной группы заболеваний известно множество. Ведущими являются генетические и внешние факторы – средовые, экологические, техногенные, стрессовые и др. Достаточно отметить, что распространенность сахарного диабета, в частности типа 2, столь высока, что в декабре 2006 года Генеральная Ассамблея ООН приняла резолюцию, объявляющую диабет международным социально значимым заболеванием (вторым после ВИЧ) (17). Медико-социальную значимость заболеванию придают сосудистые осложнения, проявлениями которых являются кардиоваскулярные, цереброваскулярные заболевания, микроангиопатии, такие как нефропатия, ретинопатия и т.д.
Компенсация сахарного диабета и стабильная нормогликемия являются непременным условием, предупреждающим развитие осложнений диабета (DCCT, 1995 г.). Осложнения сахарного диабета – это структурные и функциональные изменения органов и систем, влияющие на качество жизни больных, работоспособность и приводящие к ранней инвалидизации. Основной причиной органных изменений у больных сахарным диабетом является поражение сосудов и нервных волокон, васкуляризирующих и иннервирующих данный орган. В условиях хронической гипергликемии и формирующейся глюкозотоксичности происходит активация ряда биохимических процессов, в частности накопление сорбитола в клетках, не ферментативное гликозилирование белков. Накопление сорбитола в клетках эндотелия и нервных клетках способствует истощению запасов миоинозитола, нарушению внутриклеточной осморегуляции, в связи с чем развивается отек ткани и нарушение микроциркуляции. (13). Продукты необратимого гликозилирования способствуют прогрессированию микро- и макроангиопатий, нарушению чувствительности сосудистой стенки к сосудорасширяющему действию оксида азота, что в конечном счете приводит к развитию эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом выражается в значительном повышении уровня эндотелина-1 – мощного вазоконстриктора и снижении уровня оксида азота и простоциклина – основных вазодилататоров. Гликозилирование белков форменных элементов крови, снижение активности активатора тканевого плазминогена-1 (tPA 1) способствует повышению тромбообразования, нарушению пристеночного фибринолиза, избыточной продукции цитокинов с дополнительным повреждающим воздействием на ткани. Кроме того, хроническая гипергликемия приводит к повышению активности протеинкиназы С (ПК-С) – фермента, регулирующего проницаемость сосудистой стенки. ПК-С повышает активность пролиферативных процессов, активность тканевых факторов роста (1). Ускоряются процессы склерозирования, нарушается внутриорганная гемодинамика. В условиях гипергликемии существенно ускоряются процессы клеточного старения и гибели (апоптоз).
Тяжелым осложнением сахарного диабета является нефропатия, которая является причиной летального исхода у 40% больных сахарным диабетом типа 1. Даже при установлении диагноза сахарного диабета типа 2 ХПН определяется у 1% больных. Диабетическое поражение почек впервые описано американскими учеными, патологоанатомами Киммельстилем и Вильсоном в 1936 году, при исследовании аутопсийного материала больных сахарным диабетом типа 1. Изучение механизмов развития сосудистых осложнений и фармакологические достижения позволили значительно продлить жизнь больных сахарным диабетом, что непременно приведет к росту распространенности диабетических осложнений, в том числе поражений почек. Диабетическая нефропатия (ДН) развивается у больных сахарным диабетом при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и имеет прямую зависимость от длительности диабета. Основной структурно-функциональной единицей почки является нефрон. Почки здорового человека имеют около 2 млн нефронов. Нефрон состоит из сосудистого клубочка, капсулы и канальцевого аппарата. Сосудистый клубочек представляет собой капиллярную сеть, где происходит ультрафильтрация плазмы крови.
Функция почек весьма многообразна: образование мочи, поддержание определенной концентрации электролитов и других осмоактивных веществ в крови и жидкостях организма, контроль за объемом жидкости в организме, регуляция кислотно-щелочного состояния, выведение продуктов белкового обмена, регуляция артериального давления и, что очень важно, эритропоэз. В почках образуются биологически активные вещества, действующие как локально, так и дистантно на другие органы и системы. К таким веществам относятся ренин, эритропоэтин, гормональная форма витамина Д, простагландины, кинины.
Частота выявления ДН находится в зависимости от длительности диабета. Эта зависимость более детально изучена у больных с сахарным диабетом типа 1. Первые признаки ДН определяются у больных в первые 2-3 года заболевания (2). Эпидемиология ДН при сахарном диабете типа 2 менее изучена, так как время начала заболевания определить часто невозможно и, как было отмечено, при постановке диагноза у части пациентов уже имеются признаки ДН. Кроме того, у больных сахарным диабетом типа 2 имеются сопутствующие заболевания, влияющие на состояние и функцию почек. Руководствуясь классификацией C.E. Mogensen (1983 г.), стадии диабетической нефропатии разделены на доклиническую и клиническую. Протеинурия – это первый клинический признак патологического процесса в почках. Такие изменения, как гиперфильтрация, гиперперфузия, микроальбуминурия являются скрытыми для рутинных методов исследования. Но, зная о наличии подобных изменений в почках и причинах этих изменений, необходимо оказывать профилактическую помощь и провести дополнительные диагностические исследования. Появление протеинурии свидетельствует о поражении значительного (более 50%) числа клубочкового аппарата и о том, что процесс принял необратимый характер. С этого момента прогрессивно снижается скорость клубочковой фильтрации (СКФ) со скоростью 1 мл/мин в месяц (1), что постепенно приводит к развитию терминальной почечной недостаточности уже через 5-7 лет после появления протеинурии. Протеинурия более 3,5 г/сут может привести к развитию нефротического синдрома. Нефротический синдром у больных сахарным диабетом включает в себя протеинурию, гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию и наличие выраженных отеков. Наличие лейкоцитурии и гематурии для ДН не характерно. Протеинурия всегда сопровождается повышением АД, прогрессивным его ростом. По данным Viberti G.C. (1992 г.), с момента появления протеинурии теряется зависимость прогрессирования ДН от гликемии, отсутствует корреляция между СКФ и уровнем НвА1с. На прогрессирование ДН влияют артериальная гипертензия, гиперлипидемия, высокая протеинурия, ранняя манифестация диабета (12). По данным М.В. Шестаковой, факторами, влияющими на прогрессирование ДН у больных СД типа 1, являются: декомпенсация диабета, гипертония, протеинурия более 2 г/сут, гиперлипидемия, отсутствие систематического антигипертензивного лечения. Стадия протеинурии обязательно сочетается с прогрессированием ретинопатии, автономной и периферической нейропатии, прогрессированием ишемической болезни сердца. Частота ретинопатии у больных с протеинурией достигает 100%. Морфологически выявляется утолщение базальной мембраны капилляров клубочков, увеличение мезангиального матрикса, который составляет более 30% от объема клубочка, склерозирование более 50% клубочкового аппарата почки, гиалиноз артериол, тубулоинтерстициальный фиброз.
По сути, почка является эндокринным органом, где синтезируется гормон эритропоэтин, стимулирующий образование эритроцитов в костном мозге. Недостаточная выработка этого гормона при нарушении функции почек приводит к развитию анемии, требующей заместительной терапии.
Эритропоэтин происходит от греческого erythros – красный + poietikos – создающий; эритропоэзстимулирующий фактор. Гормон имеет гликопротеиновую структуру, стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритропоэтинчувствительной клетки в морфологически распознаваемые эритробласты. Впервые эритропоэтин был обнаружен Карно и Дефландром в 1906 году. В 1974 году комиссией по биохимической номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии и Международного биохимического союза эритропоэтин был включен в список пептидных гормонов, полученных в чистом виде. Эритропоэтин является постоянно действующим физиологическим регулятором эритропоэза. Белковая часть гормона содержит около 340 аминокислот. Содержание эритропоэтина в крови отражает состояние костномозгового кроветворения на стадии нераспознаваемых предшественников эритроцитов. Исследование уровня эритропоэтина в крови открывает возможность более глубокого изучения процессов эритропоэза и его нарушений. Стимулятором синтеза эритропоэтина является снижение напряжения кислорода в тканях. В эксперименте снижение оксигенации почек, вызванное гипоксией, приводит к повышению уровня эритропоэтина в крови. В почках образуется как предшественник эритропоэтина (эритрогенин), который в плазме крови активизируется, соединяясь с плазменным фактором, так и его активная форма. Это, вероятно, объясняет, почему степень поражения почек не всегда коррелирует с выраженностью анемии. Местом образования гормона являются перитубулярные фибробласты интерстиции почек. Эритропоэтин определяется как в корковом веществе почки, так и в мозговом. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что при удалении почки или нарушении ее эндокринной функции эритропоэтинсинтезирующую функцию может выполнять и печень. В эксперименте на мышах с угнетенным эритроцитопоэзом было показано, что клеткой-мишенью для эритропоэтина являются морфологически нераспознаваемые эритроидные предшественники. Эта клетка была названа эритропоэтинчувствительной клеткой. В норме концентрация эритропоэтина в крови человека составляет 10-50 МЕ/мл. Хронические заболевания почек и прогрессирование почечной недостаточности сопровождается развитием интерстициального фиброза, и это является основной причиной снижения синтеза эритропоэтина. Кроме того, функциональное снижение эритропоэтина у больных сахарным диабетом может быть обусловлено гипергликемией и непосредственным гликозилированием самого гормона или рецепторов клеток предшественников (10). Диабетическая автономная нейропатия приводит к нарушению иннервации почек и также может быть причиной снижения выработки эритропоэтина с развитием анемии у больных сахарным диабетом. Тяжелое течение ДН часто осложняется анемией в результате снижения синтеза эритропоэтина, что еще более утяжеляет состояние больных сахарным диабетом. М.В. Шестаковой сделаны выводы о более частой встречаемости анемии у больных с сахарным диабетом по сравнению с больными, страдающими патологией почек без сахарного диабета (34,3% и 20,0% соответственно). Так же была выявлена зависимость тяжести анемии и снижении СКФ. При выраженном снижении функции почек (СКФ
Зарубежные исследования также доказывают зависимость между тяжестью течения ДН и снижением уровня гемоглобина (8). Длительные наблюдения за больными с патологией почек и сахарным диабетом и без него четко свидетельствуют о более раннем развитии анемии у больных сахарным диабетом при схожих патологических процессах в почках (9). D.R. Bosman и соавторы наблюдали больных сахарным диабетом типа 1 и больных с хроническим гломерулонефритом без сахарного диабета. Уровень креатинина и протеинурия в двух группах были сопоставимы, тогда как уровень эритропоэтина у больных сахарным диабетом был значительно ниже по сравнению с больными хроническим гломерулонефритом (10).
У больных с ДН и присоединившейся анемией резко ухудшается состояние сердечно-сосудистой системы. Анемия может быть как причиной, так и следствием кардиальной патологии у больных с ДН. Порочный круг патофизиологических взаимосвязей между заболеванием почек, анемией и сердечно-сосудистой патологией был назван «кардиальный анемический синдром» (15). Анемия является причиной структурных изменений миокарда, развития ИБС и ХСН, ибо снижение оксигенации тканей, повышение сердечного выброса, увеличение частоты сердечных сокращений в результате приводят к развитию гипертрофии левого желудочка. Коррекция анемии приводит к достоверному снижению выраженности гипертрофии у больных на додиализной стадии почечной недостаточности и при проведении гемодиализа (7). Анемия достоверно снижает выживаемость больных и является независимым фактором риска смерти (9). Анемия также является фактором прогрессирования ДН. М.В Шестакова и соавторы (2006 г.) показали, что наличие анемии у больных сахарным диабетом типа 1 повышает риск развития ХПН в 3,3 раза, а у больных сахарным диабетом типа 2 – в 5,3 раза. Коррекция анемии препаратами эритропоэтина замедляет прогрессирование ХПН (5). Таким образом, ранняя коррекция анемии является профилактикой прогрессирования патологии сердца и почек у больных сахарным диабетом.
Больным с анемией в результате почечной недостаточности показано лечение эритропоэтином. Современные препараты эритропоэтина – это рекомбинантные человеческие препараты, созданные генно-инженерными технологиями. Для лечения анемии используют эритропоэтин альфа и эритропоэтин бета. Разделение на альфа и бета происходит в зависимости от карбогидратной части, соединенной с гликопротеидом. Широко используется эритропоэтин бета (Рекормон), который вводят подкожно один раз в неделю. Доза препарата определяется из расчета 60 ЕД/кг массы тела, но в практике чаще начинают лечение с дозы 300 ЕД в неделю. Для введения Рекормона используют шприц-ручку Реко-пен и картриджи с эритропоэтином бета по 10000 МЕ и 20000 МЕ. Реко-пены удобны в использовании, инъекции практически безболезненны, и не доставляют больным какого-либо дискомфорта. Обязательным условием лечения эритропоэтином является прием препаратов железа. В европейских рекомендациях по лечению анемии, при почечной недостаточности, эритропоэтин рекомендуется назначать при уровне гемоглобина менее 110 г/л. Целевым уровнем гемоглобина у больных является уровень 120 г/л. При лечении больных эритропоэтином необходимо контролировать функцию почек (СКФ и уровень креатинина крови), артериальное давление. Неэффективность терапии эритропоэтином чаще всего связана с недостатком железа в крови, но могут быть и другие причины, такие как скрытые кровотечения, туберкулез, гиперпаратиреоз, онкологические заболевания, прием лекарственных препаратов (цитостатики, ингибиторы АПФ, теофиллин). При отсутствии подобного рода причин дозу эритропоэтина повышают вдвое.
Учитывая влияние анемии на прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом и прогрессирование почечной недостаточности, исследования последних лет доказывают необходимость более раннего, додиализного, применения эритропоэтина у больных с почечной недостаточностью. J. Cody и соавт. провели мета-анализ 16 исследований, в которых изучалась эффективность раннего назначения эритропоэтина у пациентов с почечной недостаточностью. Терапия эритропоэтином привела к повышению уровня гемоглобина, удлинению додиализного периода, улучшению общего самочувствия больных и показателей гемодинамики.
Новый препарат – активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (continuous erythropoietin receptor activator – CERA) Мирцера. Механизм действия препарата заключается в длительном воздействии на рецепторы эритропоэтина и оказании стабильного гемопоэтического эффекта (14). Благодаря длительному периоду полувыведения и особенностям фармакокинетики, взаимодействия с рецепторами CERA, препарат можно вводить один раз в месяц. Эффективность Мирцеры в лечении анемии у больных с почечной патологией изучалась в 4 исследованиях II фазы и 6 исследованиях III фазы. В эти исследования были включены 2700 пациентов, из которых 1789 получали Мирцеру. Целью исследования II фазы было определение дозы и переносимость препарата. В III фазе исследования сравнивали эффективность, безопасность и переносимость Мирцеры и других стимуляторов эритропоэза, в том числе эритропоэтина альфа и эритропоэтина бета. Все исследования подтвердили безопасность Мирцеры, позволили выбрать оптимальную дозу препарата, продемонстрировали возможность введения препарата с длительными интервалами. Введение препарата 1 раз в месяц обеспечивает стабильный целевой уровень гемоглобина (120 г/л) в течение длительного срока (1 год).
Применение стимуляторов эритропоэза позволяет добиться значительного улучшения результатов лечения анемии у больных с хронической почечной недостаточностью. Это особенно важно для больных сахарным диабетом, так как риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом связан с микро- и макрососудистыми поражениями сердца, а также кардионейропатией.
Источник
