Анемия гемолитическая наследственная сфероцитарная
Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара) — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов — спектрина, анкирина, а также протеинов 4,2 и 3, что приводит к изменению формы (микросфероцитоз), укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению.
Этиология. Заболевание носит обычно семейно-наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу.
Эпидемиология. Болезнь распространена в средней и северной полосе России с частотой 2,2 случая на 10 000 населения.
Патогенез
Сводится к повышенному внутриклеточному гемолизу, происходящему в органах ретикулоэндотелиальной системы, главным образом в селезенке и в меньшей степени в печени, костном мозге и лимфатических узлах. Непосредственная причина гемолиза — генетически обусловленная эритроцитопатия, связанная с дефектом белков цитоскелета эритроцитов. Это приводит к нарушению проницаемости для натрия и образованию сферичных эритроцитов, в силу чего продолжительность их жизни значительно укорачивается (до 7-14 дней вместо 120 в норме).
Клинические проявления
Первые симптомы болезни проявляются обычно в детском возрасте. Обращает внимание желтуха при отсутствии других признаков заболевания. В тяжелых случаях, сопровождающихся частыми гемолитическими кризами, рано появляются симптомы анемии: слабость, головокружение, сердцебиение, потеря аппетита.
Гемолитические кризы возникают под влиянием различных провоцирующих моментов (охлаждение, переутомление, травма, беременность, инфекции и др.) и характеризуются ознобами, повышением температуры, усилением желтухи, резким снижением количества эритроцитов и гемоглобина в крови, увеличением размеров селезенки.
При объективном исследовании отмечается лимонно-желтая окраска кожи и слизистых оболочек, обусловленная увеличенным содержанием в сыворотке крови непрямого билирубина. Значительная часть последнего после трансформации в прямой билирубин с желчью поступает в кишечник, последовательно превращаясь в уробилин и стеркобилин, в результате чего испражнения больных окрашиваются в темно-коричневый цвет. Часть уробилина, всасываясь в кишечнике, направляется по воротной вене в печень, но так как последняя в силу перегрузки не в состоянии перевести все количество уробилина в билирубин, то часть уробилина, минуя печень, поступает в кровь, а затем выделяется с мочой, придавая ей цвет пива или крепкого чая. Моча при гемолитической желтухе не содержит билирубина, так как он находится в крови не в свободном состоянии, а в соединении с белком.
Вторым признаком болезни является увеличение селезенки и в меньшей степени печени за счет резкой гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы. При пальпации селезенка плотная, безболезненная и может достигать огромных размеров (1-2 кг).
Часто отмечается склонность к образованию камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях с развитием клиники ЖКБ. Выпадению камней в желчном пузыре способствует сгущение желчи, богатой пигментами (плейохромия).
Нередко у больных наблюдаются аномалии развития скелета (башенный квадратный череп, седловидный нос, высокое стояние твердого нёба, отставание в росте, укорочение мизинцев, микрофтальмия и др.) и трофические язвы голени. Последние обусловлены нарушением кровоснабжения конечностей вследствие гемолиза эритроцитов и образования тромбов в капиллярах.
Гематологическая характеристика. Важным признаком заболевания является шарообразная форма эритроцитов без просветления в центре —сфероцитоз, а также микронитоз (диаметр эритроцитов менее 6,5 мкм). В легких случаях заболевания общее количество эритроцитов и гемоглобина не снижается, поскольку усиленная деятельность костного мозга обеспечивает компенсацию повышенного распада эритроцитов. При резко выраженном гемолизе, особенно во время кризов, анемия нарастает. Количество ретикулоцитов повышается до 50-100%о, а в отдельных случаях превышает даже 50%.
Существенно снижена осмотическая устойчивость эритроцитов к разведению — до 0,70-0,50 вместо нормы 0,48-0,32.
Течение болезни волнообразное, со сменой светлых промежутков периодами обострений, сопровождающихся гемолитическими кризами.
Прогноз болезни благоприятен. При отсутствии значительной анемии больные сохраняют трудоспособность в течение многих лет. Однако у некоторых лиц развивается калькулезный холецистит, сопровождающийся частыми приступами печеночной колики. В более редких случаях заболевание протекает с частыми гемолитическими кризами, что ведет к развитию анемии, физической и умственной отсталости, снижению трудоспособности больных.
Диагноз врожденной гемолитической анемии болезни (Минковского-Шоффара) ставится на основании характерной триады — гемолитической желтухи, спленомегалии и гиперрегенераторной анемии.
При дифференциальной диагностике следует иметь в виду приобретенную хроническую гемолитическую анемию типа Гайем-Видаля, а также острые гемолитические анемии, протекающие преимущественно с внутрисосудистым гемолизом.
В клинической картине врожденной и приобретенной гемолитических анемий имеется много общих черт: цикличность течения, наличие желтухи, увеличение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, анемия, ретикулоцитоз, эритробластическая реакция костного мозга и т. д. Приобретенная гемолитическая анемия, в отличие от болезни Минковского-Шоффара, характеризуется тяжелым течением и более выраженной анемией — количество эритроцитов снижается до 2х1012/л, а НЬ — до 50 г/л. По образному выражению Шоффара, эти больные «более бледны, чем желтушны». В анамнезе у них отсутствуют указания на семейный характер заболевания. При этой форме анемии в крови нередко обнаруживаются антиэритроцитарные агглютинины (положительная проба Кумбса). При врожденной гемолитической анемии спленэктомия дает почти стопроцентный терапевтический эффект, а при приобретенной она обеспечивает неполное выздоровление, причем только в 50% случаев.
Дифференциальный диагноз более подробно представлен в таблице.
От острых гемолитических анемий болезнь Минковского-Шоффара отличается семейно-наследственным характером заболевания, цикличностью течения, наличием типичных гематологических признаков и отрицательной пробой Кумбса.
В отдельных случаях врожденную гемолитическую анемию приходится дифференцировать с билиарным циррозом печени. При этом помогают такие признаки, как повышение количества непрямого билирубина, а главное -наличие типичной гематологической триады (понижение осмотической резистентности эритроцитов, микросфероцитоз, высокий ретикулоцитоз). Кроме того, при болезни Минковского-Шоффара обычно отсутствуют симптомы поражения печени и портальной гипертензии.
Страниц: 1 2
Наследственный микросфероцитоз – это гемолитическая анемия, обусловленная генетическим дефектом мембран эритроцитов и характеризующаяся постоянным гемолизом. Клинические признаки включают бледность, желтушность кожи, слизистых, боли в левой части живота за счет увеличения селезенки, а также деформацию скелета. В раннем возрасте развивается желчнокаменная болезнь. Диагностика осуществляется с помощью общего анализа крови, определения осмотической резистентности эритроцитов. Иногда требуется проведение электрофореза мембранных белков. Основным лечением является удаление селезенки (спленэктомия).
Общие сведения
Наследственный микросфероцитоз (НМС, болезнь Минковского-Шоффара) – врожденное гематологическое заболевание из группы мембранопатий. Впервые болезнь подробно была описана немецким терапевтом Оскаром Минковским в 1900 г., спустя 7 лет французский терапевт Анатоль Шоффар установил снижение осмотической резистентности красных кровяных телец при НМС. Распространенность данной патологии в среднем составляет 1: 2500 человек, несколько чаще она встречается в Японии, странах Африки, Северной Европы. Клиническая манифестация может произойти в любом возрасте, но чаще наступает в юношеском или зрелом возрасте. Больше страдают лица мужского пола.
Наследственный микросфероцитоз
Причины
В основе наследственного микросфероцитоза лежит мутация гена, кодирующего синтез одного из белков цитоскелета мембраны эритроцитов. В разных семьях обнаруживаются мутации различных генов. Ген альфа-цепи спектрина расположен на 1 хромосоме (локус Iq21), ген бета-цепи – на 14 хромосоме (локус q22-q23), а ген анкирина – на 8 хромосоме (локус 8p 11.2). Болезнь характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования.
К предрасполагающим факторам можно отнести наличие среди близких родственников больного наследственным микросфероцитозом или бессимптомного носителя мутантных генов. Спровоцировать резкое обострение (гемолитический криз) или первое проявление НМС у лиц с легкой формой могут инфекционные патологии, вакцинация, сильный стресс. У женщин обострения нередко возникают при наступлении беременности.
Патогенез
В результате подавления выработки мембранного протеина повышается проницаемость клеточной стенки эритроцитов для ионов натрия, что приводит к набуханию, накоплению в них воды. Красные кровяные тельца меняют свою форму с двояковогнутой на сферическую, уменьшаются в размерах. Продолжительность их жизни сокращается до 8-10 дней (в норме от 90 до 120). Из-за потери эластичности и неспособности деформироваться микросфероциты значительно подвержены внутриклеточному гемолизу. Они не могут пройти через суженные участки синусоидов селезенки и подвергаются разрушению макрофагами.
Вследствие постоянной деструкции красных клеток компенсаторно усиливаются процессы костномозгового кроветворения. Из-за хронического гемолиза высвобождается большое количество неконъюгированного билирубина, который направляется в печень для секреции в желчь. Поэтому желчный пузырь начинает заполняться пигментными камнями. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают гиперплазию эритроидного ростка костного мозга трубчатых, плоских костей. Кровенаполнение пульпы резко выражено. Также нередко отмечается гемосидероз внутренних органов.
Классификация
Яркость клинической картины зависит от того, дефицит какого белка наблюдается у пациента, и является он гетерозиготным или гомозиготным носителем мутантных генов. По этим критериям различают следующие степени тяжести наследственного микросфероцитоза:
- Легкая. Небольшой гемолиз, развивающийся у взрослых людей под влиянием провоцирующих факторов. Селезенка увеличена незначительно. Уровень гемоглобина 100-120 г/л.
- Средняя. Умеренный гемолиз и спленомегалия. Кожа желтушной окраски. Уровень гемоглобина 80-100 г/л.
- Тяжелая. Редкая форма. Выраженный гемолиз, большие размеры селезенки, скелет деформирован. Характерно кризовое течение с большим количеством осложнений и вероятностью летального исхода. Уровень гемоглобина 60-80 г/л. Имеется потребность в постоянных гемотрансфузиях.
- Бессимптомная (латентная). При этой разновидности человек даже не подозревает, что болен. Данная форма характерна для гетерозиготных лиц. Единственным признаком может быть наличие небольшого количества микросфероцитов, высокий ретикулоцитоз. Истинная частота распространенности неизвестна.
Симптомы наследственного микросфероцитоза
Начало заболевания обычно постепенное. При латентной и легкой форме усиленное костномозговое кроветворение компенсирует постоянное разрушение эритроцитов, что позволяет поддерживать уровень гемоглобина на должном уровне. Тяжесть клинической картины определяется степенью гемолиза. На первый план обычно выступает желтушность кожных покровов, склер, слизистой оболочки рта с лимонно-шафрановым оттенком. Долгое время желтуха может быть единственным признаком наследственного микросфероцитоза.
Анемичный синдром проявляется бледностью кожи, слизистых, симптомами пониженного артериального давления (слабостью, головокружением, тахикардией). Практически всегда увеличена селезенка, из-за чего больной испытывает тянущую или ноющую боль в левом подреберье. Желтуха, спленомегалия, анемия составляют гемолитическую триаду. Нередко увеличена печень, но не так сильно, как селезенка, поэтому тяжесть и боль в правом подреберье незначительны.
Если заболевание манифестирует с раннего детского возраста, то развивается деформация костного скелета (стигмы дизэмбриогенеза) – башенный череп, укорочение мизинцев, широкая переносица и т. д. У взрослых больных с тяжелой формой НМС, которым не была проведена спленэктомия, иногда наблюдаются трофические язвы нижних конечностей (область голени, лодыжек), что обусловлено ухудшением микроциркуляции.
Особо яркую клинику имеет гемолитический криз, возникающий под влиянием различных провоцирующих факторов. Вследствие массивного гемолиза у больного повышается температура тела, нарастает интенсивность желтухи. Присоединяются симптомы билирубиновой интоксикации (потеря аппетита, рвота, боли в мышцах, суставах). Из-за резкого увеличения селезенки боли усиливаются, приобретают распирающий характер. Уровень гемоглобина падает до критических значений, пациент может потерять сознание.
Осложнения
Наиболее частыми осложнениями (50%) считаются желчнокаменная болезнь и калькулезный холецистит, возникающие по причине высвобождения из разрушенных эритроцитов большого количества билирубина, секретирующегося в желчь. Длительные переливания крови могут привести к перегрузке железом, вторичному гемохроматозу (цирроз печени, кардиомиопатия, сахарный диабет 2 типа). Трофические язвы ног в редких случаях способствуют развитию бактериальных воспалительных процессов в подкожной, межмышечной клетчатке (флегмона, некротизирующий фасциит).
Самое опасное состояние, которое возникает при наследственном микросфероцитозе, – апластический криз, вызванный инфицированием парвовирусом В19. В костном мозге прекращаются процессы кроветворения, резко снижается содержание в крови всех форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). Появляются кровотечения, глубокая анемия, высокая чувствительность к инфекционным агентам.
Диагностика
Пациенты с болезнью Минковского-Шоффара подлежат обследованию у врача-гематолога. При осмотре пациента учитывается степень выраженности гемолитической триады, наличие деформации лицевого скелета. Уточняется, есть ли данное заболевание у кого-либо из близких родственников. С целью подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, которое включает:
- Анализы крови. В общем анализе крови обнаруживаются снижение уровня эритроцитов, гемоглобина, увеличение ретикулоцитов (до 20%). Размер эритроцитов уменьшен (меньше 7 мкм). При морфологической оценке мазка крови выявляются микросфероциты. Биохимический анализ крови показывает признаки гемолиза – высокую концентрацию непрямого билирубина, лактатдегидрогеназы.
- Верифицирующие тесты. Выявляется уменьшение осмотической устойчивости эритроцитов в виде повышенной чувствительности к лизису в гипотонических растворах NaCl (0,4-0,6%). Также характерна слабая способность красных клеток крови к фиксации флуоресцентного красителя эозин-5-малеимида при ЭМА-тесте. Электрофорез мембранных белков эритроцитов позволяет точно определить дефицит конкретного протеина (спектрин, анкирин).
- Инструментальные исследования. При УЗИ органов брюшной полости у пациента с любой формой наследственного микросфероцитоза обнаруживается увеличение селезенки, а иногда и печени. Часто находят камни в желчном пузыре. На рентгенографии костей черепа, трубчатых костей видны признаки разрастания костного мозга – расширение костномозгового канала, участки остеопороза, истончение кортикального слоя.
Спектр исключаемых патологий при болезни Минковского-Шоффара довольно широк. Наиболее часто приходится дифференцировать НМС от аутоиммунных гемолитических анемий. С этой целью для исключения иммунной природы гемолиза проводят антиглобулиновый тест (реакцию Кумбса). При НМС результат отрицательный. Легкие формы, сопровождающиеся лишь желтухой и небольшой спленомегалией, нужно отличать от доброкачественных гипербилирубинемий (синдрома Жильбера). Перегрузку железом дифференцируют с первичным (наследственным) гемохроматозом.
Лечение наследственного микросфероцитоза
Пациенты с легкой и бессимптомной формой не нуждаются в лечении. Им необходимо лишь регулярно посещать врача, сдавать клинический анализ крови. Больные средне-тяжелым и тяжелым НМС должны проходить лечение в отделении гематологии. Развитие гемолитического, апластического кризов из-за большого риска летального исхода являются показанием для перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Консервативная терапия
При уровне гемоглобина ниже 70 г/л производится переливание эритроцитарной массы, взвеси или отмытых эритроцитов. При гемоглобине меньше 50 г/л прибегают к переливанию цельной крови. Гемотрансфузию стоит выполнять медленно во избежание гемолитических реакций. При длительных гемотрансфузиях с целью выведения избытка железа обязательно используется хелатирующая терапия – дефероксамин, аскорбиновая кислота.
Для поддержания ремиссии (предотвращения кризов) больным тяжелым и средне-тяжелым НМС назначается постоянный прием профилактической дозы фолиевой кислоты. При апластическом кризе требуется дополнительное введение тромботического концентрата, стимуляторов лейкопоэза (филграстим), антибиотиков широкого спектра действия (цефтриаксон). Трофические язвы обрабатываются антисептическими растворами (фурацилин), мазями, содержащими антибиотики.
Хирургическое лечение
Основной радикальный вид лечения, обеспечивающий выздоровление больного, – тотальная спленэктомия (полное удаление селезенки). Она показана пациентам с частыми гемолитическими кризами, глубокой анемией, выраженной гипербилирубинемией и спленомегалией. Оптимальный возраст для операции – 6 лет. Предпочтение отдается лапароскопическому вмешательству как менее травматичному. Субтотальная резекция и эмболизация селезеночной артерии не рекомендуются, так как ассоциированы с высокой частотой рецидивов. При желчнокаменной болезни показана холецистэктомия.
Профилактика и прогноз
В целом наследственный микросфероцитоз является доброкачественным заболеванием. Подавляющее число пациентов имеет легкую или бессимптомную форму с незначительной спленомегалией и компенсированным гемолизом. Летальные исходы крайне редки (1-2%) и связаны с кризами (гемолитическими и апластическими). После спленэктомии продолжительность жизни не отличается от таковой у общей популяции. Первичная профилактика не разработана.
Отсутствие селезенки увеличивает риск инфицирования инкапсулированными микроорганизмами. Поэтому перед операцией (за 2-3 недели) обязательно проведение вакцинации против пневмококка, менингококка и гемофильной палочки. Дети до 6 лет должны получать профилактические дозы пенициллиновых антибиотиков (амоксициллин). Также с целью предотвращения постспленэктомического тромбоза назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины).
