Анемия фанкони у детей лечение
Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.
Общие сведения
Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.
Анемия Фанкони
Причины
Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.
Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.
Патогенез
В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.
Симптомы анемии Фанкони
Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.
Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.
Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.
Осложнения
Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.
Диагностика
Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:
- Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
- Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
- Молекулярно-генетический анализ клеток. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
- Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.
Лечение анемии Фанкони
Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:
- ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
- Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
- Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.
Анемия Фанкони – это крайне редкое заболевание, являющееся следствием врожденного генетического отклонения. Встречается болезнь преимущественно у жителей Южной Африки и евреев-ашкенази не чаще, чем 1 случай на 350 тысяч новорожденных детей. Впервые патология была описана в 1927 году педиатром Гвидо Фанкони. По последним данным, зарегистрировано 1200 случаев этого заболевания.
Механизм развития
Причины анемии Фанкони кроются в генетических отклонениях. Патология развивается по аутосомно-рецессивному механизму наследования. Данное понятие подразумевает наследование поврежденного гена ребенком одновременно от матери и отца. Если измененный ген был только у одного из родителей, болезнь не развивается, но такой человек становится носителем мутации и сможет передавать измененный ген своим детям.
Реже случается болезнь с рецессивным Х-сцепленным механизмом наследования. Здесь анемия передается сыну от матери с вероятностью 50%. Кроме основных симптомов патологии, у детей часто возникают и другие генетические отклонения.
Симптомы
Симптомы анемии Фанкони длительное время отсутствуют, первые проявления наблюдаются у пациентов, достигших шести лет. На врожденное заболевание указывают такие внешние признаки:
- низкий рост, ребенок значительно отстает от своих сверстников. Особо заметным становится этот признак при поступлении в школу;
- микрофтальмия – отклонение, характеризующееся меньшим размером одного из глазных яблок. Чаще встречается односторонний тип, но есть случаи и двусторонней микрофтальмии;
- микроцефалия – недоразвитость черепной коробки, сопровождающаяся умственным отставанием. При этом неправильно формируются черепные кости, наблюдается раннее схождение родничка;
- темный оттенок кожи;
- дефект формирования больших пальцев на руках, искажение суставов и утрата работоспособности;
- пигментные пятна на теле.
Болезнь вызывает тяжелые внешние и внутренние дефекты
Дети с анемией Фанкони сильно отстают в развитии, часто у них диагностируется глухота, дрожание глаз, одно веко опущено, аномальное строение полового члена у мальчиков, отсутствие яичек. Нередко у таких пациентов обнаруживаются различные сердечно-сосудистые пороки. Во время обследования выявляется гипоплазия или поликистоз почек, мочеточники и лоханки удвоены, орган имеет подковообразный тип.
Прогрессирование заболевания постепенно нарушает функцию костного мозга, что негативно сказывается на процессе кроветворения. У пациентов 2-х – 3-х лет значительных отклонений в составе крови не наблюдается, кроме макроцитоза, – увеличения размера эритроцитов. После 5–7 лет количественный и качественный состав крови значительно ухудшается. Это вызывает такие симптомы:
- бледность кожных покровов из-за снижения количества эритроцитов;
- быстрая утомляемость ребенка, снижение успеваемости, мышечная слабость;
- приступы тахикардии, отдышки, нехватки воздуха.
Больные с анемией Фанкони подвержены частым вирусным и бактериальным болезням, которые протекают с осложнениями.
Важно! На фоне патологии у многих детей развиваются онкологические болезни, включая лейкоз, миелодиспластический синдром.
Диагностика
Рассматриваемое заболевание легко распознать внешне, но несмотря на это, для постановки диагноза необходимо проведение лабораторной диагностики. Для больных характерен такой феномен, как склонность кровяных клеток к образованию специфических хромосомных отклонений. In vitro обнаруживаются разрывы, сестринские обмены, эндоредупликации и прочие нарушения. Такой феномен на уровне ДНК получил название в медицинской практике – кластогенный эффект. Именно это помогает провести диагностику и дифференциальную диагностику анемии.
Еще один современный метод выявления патологии – флюорометрия. Известно, что у пациентов с рассматриваемым заболеванием клеточный митоз останавливается посредине фазы развития клеток. С помощью этого метода удается быстро и достоверно установить диагноз, начать необходимую терапию.
Диагностика заболевания проводится с помощью лабораторного исследования анализа крови и некоторых других методов
Для больных характерны такие нарушения в составе крови:
- лейкопения – снижение количества лейкоцитов;
- тромбоцитопения – уменьшение уровня тромбоцитов;
- панцитопения – общее нарушение состава крови со снижением концентрации всех элементов;
- снижение ретикулоцитов;
- макроцитоз – увеличение размера эритроцитов;
- рост фатального гемоглобина.
Особое внимание уделяется исследованию костного мозга. В первую очередь диагностика проводится среди детей, перенесших раковые заболевания крови. Часто после успешного излечения лейкоза у ребенка через несколько лет обнаруживалась анемия Фанкони.
Анализ пункции костного мозга показывает преобладание лимфоцитов, обеднение кроветворных элементов, наличие плазматических, стромальных и тучных клеток. Но эти признаки присущи также и апластическому виду малокровия, поэтому окончательный диагноз ставят лишь после комплексного генетического тестирования.
Последствия
Анемия этого типа считается тяжелым неизлечимым заболеванием, ведущим к развитию многих последствий. В большинстве случаев даже при грамотном лечении продолжительность жизни пациента не превышает 30 лет. К распространенным последствиям следует отнести:
- тяжелое течение грибковых, вирусных, бактериальных болезней с развитием осложнений, поражением всех внутренних органов и систем. Ребенок часто болеет, даже обычная простуда вызывает отиты, бронхиты и прочие последствия;
- из-за дефицита тромбоцитов возникает кровоточивость десен, частые кровотечения из носа;
- формирование злокачественной опухоли крови с быстрым прогрессированием патологии. Справиться с онкологией удается в крайне редких случаях.
Значительно повышен у людей с анемией Фанкони риск развития онкологии. Согласно статистке, эта угроза выше на 10 % чем у обычных людей. Половина случаев характеризуется поражением печени. Сюда относят гепатоцеллюлярную карциному, гепатому, аденому и другие. Чаще рак обнаруживается у больных после достижения 16 лет, преимущественно у мальчиков. У девочек диагностируются онкологические образования других внутренних органов (рак языка, пищевода).
Методы лечения
Консервативное лечение заболевания носит лишь симптоматический характер. Ни один из методов терапии не способен в корне изменить исход патологии. Для облегчения состояния пациента в медицине используют такие медикаментозные средства, как андрогены. В конце 50-х годов это лекарство было впервые использовано среди пациентов с анемией Фанкони.
Медикаментозная терапия направлена на устранение симптомов, замедление хода развития патологии
В этой сфере популярностью пользуется средство под названием Оксиметалон. Этот анаболический стероид способствует увеличению мышечной массы человека, катализирует синтез костным мозгом красных кровяных телец, повышает эффективность других стероидов. Эффект от использования препарата отмечается через 1,5–2 месяца. В этот период у больного увеличивается концентрация в крови лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Численность тромбоцитов растет очень медленно. Обычно для достижения желаемого лечебного результата требуется не менее года. После прекращения приема медикамента у большинства больных регистрируются рецидивы анемии. В крайне редких случаях повторного обострения не происходит, что связано с наступлением полового созревания.
Использование андрогенов способствует увеличению продолжительности жизни больного. Обычно пациенты, принимающие такие средства, живут на 9 лет дольше. Ранее в комплексе с андрогенами использовали глюкокортикостероиды. Широко применялось средство Преднизолон. Но на сегодняшний день доказано, что этот препарат в роли самостоятельной терапии не имеет лечебной ценности.
Большую сложность составляет проблема терапии лейкемий и миелодиспластических синдромов у людей с данной патологией. У таких пациентов чувствительность клеток к химиотерапии снижена, а из-за повышенной ломкости хромосом развиваются тяжелые последствия. Подавляющее количество больных с онкологическими болезнями даже после проведения соответствующего лечения погибает. Летальный исход наблюдается спустя 2–3 месяца после постановки диагноза. Крайне редко химиотерапия помогает справиться с раком. При этом средняя продолжительность жизни таких людей соответствует продолжительности жизни других больных с анемией Фанкони.
Важно! Медикаментозное лечение является лишь поддерживающим, для людей, проходящих такую терапию, прогноз чаще неблагоприятный.
Хирургическое вмешательство
Единственным способом полного избавления ребенка от генетического заболевания считается оперативное вмешательство. С этой целью проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.
Выполнение операции осуществляется при наличии подходящего донора. При этом всегда существует риск развития негативных последствий, например, отторжение новых клеток, ведь они воспринимаются организмов в роли чужеродных тел.
Хирургическое вмешательство не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект
В связи с дороговизной и недостаточностью квалифицированных кадров в южноафриканских континентах таких операций проведено не более 250 среди всех больных.
Другие направления лечения
Кроме использования андрогенов, лечебная тактика включает и другие направления, среди которых можно выделить:
- назначение гормональных средств, которые выступают в роли катализатора нормального функционирования костного мозга;
- оперативное вмешательство по удалению селезенки;
- применение глобулина антилимфоцитарного типа;
- переливание крови;
- назначение иммунодепрессантов (Метотрексат, Циклофосфан).
В большинстве случаев эти способы помогают лишь продлить жизнь пациента. Полное выздоровление возможно лишь при пересадке костного мозга.
Прогноз
Анемия Фанкони – это редкая генетическая патология, которая не поддается консервативному лечению. Чаще для пациентов прогноз неблагоприятный. Даже трансплантация костного мозга помогает лишь в 50% случаев. При развитии у человека лейкоза и других сопутствующих заболеваний прогноз значительно ухудшается.
На фоне сильного угнетения иммунитета, развития хронических кровотечений, онкологических болезней и других осложнений в большинстве случаев наступает смерть больного. Средняя продолжительность жизни составляет около 30 лет.
